FDA于2025年9月发布了《罕见病证据原则》（RDEP），旨在为治疗超罕见、基因定义性疾病提供更清晰和可预测的审查流程。该框架承认在随机化困难或不可能的情况下，一个定义良好且创新的证据策略对于临床开发至关重要，并强调高质量真实世界证据（RWE）在识别和表征疾病以及生成稳健决策级证据中的重要性。
RDEP建立在FDA现有指南的基础上，包括2023年发布的《使用一项充分且受控的临床试验和确认性证据证明实质性有效性指南》，并强调机制合理性在超罕见疾病环境中的重要性。该框架正式认可了多种高质量证据来源，如机制和生物标志物数据、相关非临床研究、药效学证据、自然史数据、扩免数据和病例报告，为监管机构在评估超罕见疾病疗法时考虑这些多样化的确认性证据提供了保证。
RDEP适用于以下条件的疗法：
- 由已知的先天性基因缺陷引起
- 在美国受影响患者少于1000人
- 疾病是致命的、快速进展的，且没有可改变疾病轨迹的治疗方法
- 赞助商可以合理地证明，一项充分且受控的研究，辅以强大的确认性证据，可以建立实质性有效性
RDEP通过正式化FDA指南中已阐述的证据期望，增强了可预测性，并与加速批准、孤儿药指定和罕见病终点推进（RDEA）试点等现有机制相补充。该框架还强调了早期投资于登记处、生物库和RWE基础设施的重要性，以支持批准前和上市后需求。
RWE在RDEP中发挥着核心作用：
- 外部比较臂可从高质量RWD中加强因果推断
- 自然史研究可建立未治疗患者的基本进展
- 扩免数据和病例报告可提供丰富的背景信息，捕捉真实世界环境中的早期安全和有效性信号
- 患者登记处可提供纵向结果，支持终点选择，并实现患者招募
患者倡导组织在识别未诊断或误诊个体、通过有针对性的教育提高临床医生意识以及支持干预性和观察性研究方面也发挥着关键作用。赞助商必须尽早考虑付款人的证据需求，因为有限的批准前数据可能会增加对上市后研究的依赖。
嵌入以患者为中心的药物开发和倡导：
超罕见疾病通常特征不佳，临床专业知识集中在全球少数中心。这使得以患者为中心的药物开发至关重要，需要具有临床意义和以患者为中心的终点。自然史研究和登记处，尤其是在与倡导团体共同设计时，有助于确定对患者和护理人员最重要的功能变化。
结论：
RDEP流程代表了FDA在超罕见疾病药物开发方法上的渐进但意义重大的演变。它加强了机构在科学灵活性和创新方面的承诺，同时保持了严格的证据标准。对于超罕见疾病领域的赞助商来说，需要一个清晰且创新的证据策略至关重要。在RDEP下的成功将取决于对RWD、强大的确认性证据和与监管机构的深思熟虑的参与的战略整合。
