代谢新药研发系列（四）：PCSK9/Lp（a）心血管新药黄金时代

招商证券（香港）有限公司证券研究部 行业报告 陈铸鸿，PhD+852 3189 6354谭震，PhD+852 3189 6288jonahchen@cmschina.com.hkzhentan@cmschina.com.hk 全球医药、医疗行业 ■心血管领域，我们看好PCSK9市场未来将破百亿美元。Lp(a)领域的竞争激烈，三款小核酸和礼来小分子积极挺进三期■诺和和礼来在心血管领域的连续收购，进一步夯实了两家企业的长期差 陈泓道+852 3189 6142georgechen@cmschina.com.hk 异化战略定位和资产领先优势■股票推荐：诺华制药(NVS US，增持)，礼来制药(LLY US，增持)，翰 森制药(3692HK，增持)，信达生物(1801 HK，增持） 与市场的预期差 心血管及心脏学新药研发将进入收获期，关注三期进展本篇报告是继去年我们在该领域的三篇心肾代谢系列报告之后，对全球及中国 我们认为心血管创新药将迎来发展临界点，多款PCSK9/Lp(a)等管线将把降脂与长期心血管保护市场推升至百亿美元级，而这一潜在空间目前被明显低估。 生物医药企业在心血管降脂领域的进一步梳理。以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）是我国城乡居民第1位死因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）是ASCVD的致病性危险因素。近年来，欧美心血管界将包含载脂蛋白B的脂蛋白a(Lp(a))也提升到独立风险因素之一。Lpa升高是冠心病、缺血性脑卒中、外周血管疾病、冠状动脉钙化及钙化性主动脉瓣狭窄等的独立危险因素。除此之外，炎症风险也和长期心血管事件相关。 我们积极推荐礼来和诺华等大型药企，不仅在于其强大的多资产研发平台和运营万人级别三期临床的能力，更看好未来慢病赛道DTC对传统商业模式的取代。 PCSK9：从降脂到心血管保护，诺华开启未来预防理念的长期迭代降血脂市场未来有望达350亿美金，但部分降血脂药物将进一步进入降低心血管事件风险(CVRR)的长期预防领域。2026年心血管界将有两款重磅降血脂药物迎来关键三期结果，分别针对两大靶点PCSK9和Lp(a)，我们将密切关注诺华PCSK9小核酸Leqvio的ORION-4三期和ASO药物Pelacarsen的HORIZON三期试验，前者将进一步将英克司兰的市场扩容，后者将开启Lp(a)市场的长期成长之路。而之后诺华布局的代号VICTORION的两个三期试验，将进一步研究英克司兰在一级(1P)和二级(2P)ASCVD预防中的效果，其潜在成功将意味着PCSK9将从单纯的高胆固醇患者降脂到长期心血管保护预防市场。我们看好英克司兰长期的扩展适应症潜力，预期未来能超过60亿美元，显著高于目前市场预期（约40亿美元）。此外默沙东的MK-0616作为全球首个进入三期的口服环肽PCSK9，未来也将对PCSK9市场的长期走向带来影响。信达生物托莱西单抗是国产第一款/全球第三款PCSK9单抗，其国内商业化表现也值得关注。降脂其它靶点的突破：APOC3和Lp(a)硝烟弥漫，礼来有望拔头筹 11月18日，ArrowheadPharmaceuticals公司研发的Plozasiran (ARO-APOC3) 小核酸将迎来FDA针对治疗家族性乳糜微粒血症(FCS)的审批结论，这将是小干扰核酸(siRNA)领域第8款上市的药物。此外，该药针对严重高甘油三酯血症(sHTG)的三期临床也在积极进展中，有望进一步开启30亿美金的成长曲线。在Lp(a)领域，礼来Lp(a)小分子抑制剂Muvalaplin在完成二期KRAKEN试验之后，已于今年9月启动三期临床，计划入组10450例受试者，预计2031年完成。针对同一靶点，礼来Lp(a)小核酸Lepodisiran已经在临床三期开发阶段，预计2029年完成。这一领域，堪称代谢慢病开发中的“PD-1”领域，目前已经有诺华/安进/礼来三家大型药企的Lp(a)挺进三期，而阿斯利康/默沙东也紧随其后，未来也将积极开展多药联用策略。我们将在正文中深入探讨。全球药企的线上DTC转型，未来得慢病者得天下 从2023年开始，我们看到礼来、艾伯维、辉瑞、安进等大型龙头药企，推出线 上Direct-to-Consumer平 台 ， 如LillyDirect、myAbbvieAssist、PfizerForAll、AmgenNow等。未来的药品销售平台企业，将进一步打破传统严肃医疗终端和大众消费终端的界限，摆脱商业保险机构和政府医保部门的桎梏，通过折扣直销来吸引更多的自费用户。虽然这块目前的市场数据相对有限，但从所有美国本土药企的积极布局，以及诺华和诺和诺德阿斯利康这类总部位于欧洲的跨国药企的跟随，不难看出未来药品销售的转型正在进行中。从产品端，自然是覆盖广大人群的慢病领域，未来有望收获最大的市场份额。关键风险：研发风险、商业化及定价风险、专利挑战风险等。 相关报告 1.艾拉伦制药(ALNY US)-小核酸行业启明星，未来的制药巨头（增持）（2024/9/20）2.全球医药、医疗行业-代谢疾病新药研发系列（三）：肝胆代谢疾病及以肝脏递送为靶向的核酸类药物的崛起（推荐）（2024/9/18）3.全球医药、医疗行业-代谢疾病新药研发系列（二）：心血管/肾脏疾病（推荐）（2024/7/25）4.全球医药、医疗行业–代谢疾病新药研发系列（一）：心、肝、肾新药研发突破（推荐）（2024/7/23）5.诺华制药(NVS US) (NVON SW)–诺华制药首次覆盖暨放射性核药深度报告（增持）（2024/6/2）6.全球医药、医疗行业–GLP-1药物市场-迈向千亿美元市场的征途（推荐）（2024/5/9） 重点图表 资料来源：招商证券（香港），Evaluate Pharma 资料来源：Pharmaprojects®，招商证券（香港）整理 我们与一致预期的差别 ⚫我们认为心血管及心脏相关疾病的治疗药物，是未来全球创新药竞争中不亚于肿瘤的超级赛道。但目前从产品供给端，在获批的产品及中后期的临床管线数量上，明显逊于肿瘤药。我们看好在这个领域深度布局的全球大型药企礼来和诺华制药，两家企业储备了最多且最深的研发管线，将提升未来心血管疾病治疗范式。⚫从PCSK9靶点药物商业化成功，我们预计Lp(a)靶向的降血脂药物将进一步带动该市场的扩容，将一起驱动降血脂和心血管长期保护市场增长到300亿美金。⚫从企业运营和长期发展竞争力而言，具备多类型药物平台以及全球万人级别三期临床开发能力的大型制药企业，能在该领域与身后的中小型生物技术公司拉开显著差距。⚫自2024年以来，大型药企在慢病赛道的直接触达用户(Direct-To-Consumer)的商业转型，也是全球制药行业最大的结构性改变。 目录 重点图表........................................................................................................................................................................2我们与一致预期的差别..................................................................................................................................................4PCSK9：Leqvio从治疗高血脂症到预防心血管疾病，心血管重磅创新药的长期发展之路.........................................7我们预测PCSK9类药物有望超过100亿美元.................................................................................................9口服类PCSK9小分子和基因治疗药物的进展...............................................................................................10Lp(a)：降LDL-C以外的首要致病风险因素，先攻降血脂，看好诺华礼来两大龙头的布局.......................................12Lp(a)：竞争在诺华FIC Pelacarsen和礼来的潜在BIC Lepodisiran展开......................................................15礼来深度布局Lp(a)，Lepodisiran和最快的口服小分子Muvalaplin都进入临床三期...................................17靶向APOC3：Plozasiran即将获批，全球第8款小核酸新药，中国研发紧密跟随.................................................19投资风险......................................................................................................................................................................25投资评级定义..............................................................................................................................................................26 心血管疾病（CVD）是全球第一大死因，在全世界范围内降低心血管病负担，需要针对心血管危险相关的各类因素进行防治，比如高胆固醇血症、高血压和2型糖尿病，均是CVD主要危险因素。自从2008年开始，美国FDA指南出于药物安全性考虑，开始要求用于T2DM的新降糖药物做心血管结局试验(CardioVascular Outcome Trial，CVOT)，来显示相关药物显著降低心血管事件风险。而这一要求，之前在心脏病学领域已经做了40年。之后，我们欣喜看到，不仅是SGLT2类降糖药，以及后来的司美格鲁肽和替尔泊肽这两款重磅GLP-1RA药物，都分别通过大型三期CVOT研究，验证了GLP-1RA类降糖药物作为新的机制，在心肾代谢慢病患者身上的长期心血管获益。 图5：2008年美国FDA对制药行业的监管规定，针对二型糖尿病类药物需要进行心血管结局研究 资料来源：FDA2008 自2008年对T2DM治疗药物进行心血管结局安全性评估以来，糖尿病领域已开展了27项研究心血管安全性和疗效的大规模随机结局试验。从中发现一些药物不仅具有心血管安全性，还可带来主要心血管不良事件（MACE）获益。这对其后的心血管-肾脏-代谢综合征的疾病治疗，不仅提供了更加综合的诊疗思路，也极大的改进了临床医生在思考各自科室疾病的特定问题时的思维模式，逐渐转向更为全面和综合的思路去进行疾病诊治和临床试验研究。 但是，心血管长期保护试验往往需要纳入大量的临床患者，监测心血管不良反应事件需要数年时间，对制药行业参与者从研发成本端和运营能力上，是极大的挑战。以下是我们所整理的，过去在心血管相关疾病领域，数个大型三期CVOT试验，所经历的时间、患者数量、以及观察时间。 PCSK9：Leqvio从治疗高血脂症到预防心血管疾病，心血管重磅创新药的长期发展之路 动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovas