呼吸系统专题（一）：慢阻肺治疗缺口突出，PDE3 4及多疗法共破局

呼吸系统专题（一）：慢阻肺治疗缺口突出，PDE3/4及多疗法共破局 产业研究中心 摘要： 丁丹(分析师)0755-23976735dingdan@gtht.com登记编号S0880514030001 PDE3/4抑制剂疗效突出、适用范围更广，迎来大额BD。2025年7月，默沙东以100亿美元收购Verona，获得Ensifentrine；GSK以总金额约125亿美元获得恒瑞医药的HRS-9821，2项大额交易彰显MNC对呼吸赛道的重视以及对PDE3/4靶点药物的认可。PDE3和PDE4具有协同功能，可同时抑制气道平滑肌收缩和控制炎症反应，具有较大的应用潜力；同时，从Ensifentrine的临床试验可以看出，患者基线不限制嗜酸性粒细胞计数，且背景治疗不含三联疗法，适应症范围较其他已获批药物更广和更具备差异化。基于在改善肺功能方面的优异临床结果，2024年6月Ensifentrine获得FDA批准上市销售，截至2025Q2已累计销售2.17亿美元，2025Q2环比增长44%，成长空间广阔。PDE3/4竞争格局温和，国内共3家进入临床阶段，包括正大天晴、恒瑞及海思科，其中正大天晴进度领先，2025年6月已获批进入III期注册临床研究，IIa期疗效优异，IIb及III期临床试验较Ensifentrine覆盖更广泛人群。 医药上市公司2025中报专题：创新药报表质量全面提升2025.09.10医药产业运行数据专题：院内外承压，局部恢复2025.09.09治理赋能：美国资管巨头的竞争升维与制度革新2025.08.14保基本、强创新——2025下半年医药产业政策展望2025.07.10创新药月报及PD-(L)1/VEGF专题：PD-(L)1/VEGF引领投资热情，临床数据表现优异2025.07.02 度普利尤单抗（IL-4R）及美泊利珠单抗（IL-5）慢阻肺适应症成功获批，聚焦高嗜酸性粒细胞人群。已上市的慢阻肺靶向药物仍较少，且适应症范围多集中于高EOS特征，未被满足的空间仍较大。除PDE3/4外，全球仅2款单抗获批慢阻肺适应症。（1）IL-4R：赛诺菲/再生元的度普利尤单抗是全球首个获批慢阻肺的靶向治疗药物（2024年FDA获批上市），在预防急性加重及改善肺功能方面显著优于安慰剂，随适应症的不断扩增，2024年度普利尤单抗销售额已超140亿美元。三生国健的SSGJ-611、康诺亚的司普奇拜单抗、先声药业的乐德奇拜单抗进展较快，康方生物AK139是首个IL-4Rα/ST2双抗，值得期待。（2）IL-5：GSK的美泊利珠单抗在METREX（有EOS表型）及MATINEE试验（患者基线EOS≥300cells/μL）中取得阳性结果，EOS计数越高，降低急性加重发生率的效果越明显。然而，同靶点的本瑞利珠单抗（AZ）3项III期临床试验均未能显著降低急性加重年化发生率。 TSLP、ST2/IL33等靶点尚无药物获批上市，国产厂家差异化创新。（1）TSLP：安进/AZ的特泽利尤单抗是全球唯一已上市的TSLP单抗，慢阻肺处于临床III期阶段，IIa期数据未达显著性，但同样发现嗜酸性粒细胞水平越高、疗效越显著。国产厂家进行差异化创新，正大天晴TQC2731具有极强亲和力，与TSLP结合效力较特泽利尤单抗高60倍，同时半衰期长达23天，有望带来更精准和稳定的抑制效果；康诺亚TSLP/IL13双抗CM512是全球首款长效双抗，人体半衰期约70天；荃信生物/健康元的QX008N同样具有优于特泽利尤单抗类似物的效力及良好的安全性，期待国产厂家临床试验的进一步推进。（2）ST2/IL33：该靶点是IL-4/IL-13的上游通路，具有更广泛的药理作用，目前全球尚无药物获批上市，国内企业迈威生物、正大天晴等正处于探索阶段。 风险提示：临床研发进度不及预期，临床研究未达终点风险。 目录 1.呼吸系统疾病患病率高，市场空间广阔...........................................................31.1.慢性呼吸系统疾病患病率高，存在较大为满足需求................................31.2.慢阻肺涉及多个通路和靶点，上市药物仍较少........................................62. PDE3/4：患者覆盖范围更广，疗效突出...........................................................82.1. PDE3/4抑制剂迎来大额交易.......................................................................82.2. Ensifentrine临床数据优异，上市后销售额环比快速增长........................92.3.国内竞争格局温和，恒瑞已BD，正大天晴进度领先...........................103. IL-4R：度普利尤慢阻肺已获批上市，国产进度领先....................................123.1.度普利尤单抗：年销售额突破140亿美元，临床数据优异..................123.2.竞争格局：国产IL-4Rα慢阻肺适应症进度领先...................................144. IL-5：美泊利珠单抗疗效较好，竞争格局良好...............................................164.1.美泊利珠单抗：EOS计数越高，疗效越突出.........................................174.2.本瑞利珠单抗：3项III期研究未达终点，重度患者受益程度较好.....195. TSLP：特泽利尤显示初步疗效，国产差异化创新........................................205.1.特泽利尤单抗：有待进一步评估高BEC亚组的疗效............................205.2.竞争格局：国产差异化创新，竞争格局温和..........................................226. ST2/IL33：全球尚无获批药物，国产早期数据优异......................................257.风险提示............................................................................................................27 1.呼吸系统疾病患病率高，市场空间广阔 1.1.慢性呼吸系统疾病患病率高，存在较大为满足需求 慢性呼吸系统疾病患病率高，以慢阻肺和哮喘为主。慢性呼吸系统疾病是全球主要致残和致死原因之一，包括哮喘、COPD、间质性肺病和肺结节病等。根据柳叶刀，2017年全球慢性呼吸系统疾病患者达5.449亿（患病率约7.1%），较1990年增长39.8%。COPD是最主要的慢性呼吸系统疾病，达到全球慢性呼吸系统疾病患者数约55%（约3亿人），2017年COPD全球患病率达3.9%，而1990年患病率为3.7%，近年来在老龄化的趋势下有所提升；哮喘是患病率第二高的慢性呼吸系统疾病，患病率从1990年的3.9%下降至2017年的3.6%。从年龄分布来看，哮喘在5-9岁儿童中发病率最高；慢阻肺则随年龄增加患病率持续上升。 数据来源：Prevalence and attributable health burden of chronicrespiratory diseases,1990–2017:asystematicanalysis forthe Global Burden of Disease Study 2017 中国约1亿左右慢阻肺患者。根据《中国慢性阻塞性肺病基层诊疗与管理指南（2024年）》，2007年对中国7个地区20245名成年人的调查结果显示，40岁及 以上人群中，慢阻肺的患病率高达8.2%；2018年“中国成人肺部健康研究”对10个省市50991名成年人调查结果显示，中国20岁及以上成年人的慢阻肺患病率为8.6%，40岁及以上则高达13.7%，估算中国有1亿左右COPD患者。 慢阻肺是慢性呼吸系统致死主要原因。2017年慢性呼吸系统疾病导致391万人死亡，较1990年增加18%，占全球总死亡人数7.0%，成为全球第三大死因，仅位列心血管疾病（死亡人数占比31.8%）和肿瘤（死亡人数占比17.1%）之后。慢阻肺是慢性呼吸系统疾病致死主要原因，每10万人约41.9人死亡，占全因死亡率5.7%；哮喘是第二大致死原因，每10万人约6.48人死亡，占全因死亡率0.88%。 多种炎症因子的释放对气道造成损害，从而导致慢阻肺。慢性阻塞性肺病（COPD，慢阻肺）是最常见的慢性呼吸系统疾病，香烟等物质的暴露可诱导肺实质及气道炎症，激活巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和树突状细胞，多种炎症因子可导致组织破坏，并进展为肺气肿，损害气道的防御及修复功能，最终引起小气道纤维化和进行性不可逆气流受限。慢阻肺的特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰）。肺量计检查吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）＜0.7则提示存在不完全可逆的气流受限，即确诊慢阻肺。慢阻肺的急性加重指14天内以呼吸困难和/或咳嗽和咳痰加重为特征的事件，需要给予预防与治疗策略。 数据来源：Frontiers in Immunology，国泰海通证券研究 EOS与慢阻肺急性加重之间存在相关性，约20-40%COPD患者具有EOS表型。嗜酸性粒细胞（EOS）是一种炎症细胞，参与免疫应答，正常情况下在外周血中保持稳定状态，而当暴露于促炎因子，如IL-3、IL-5等，则被部分激活，迁移到炎症部位。EOS来源于骨髓中的造血干细胞，成熟后被释放到血液，随血液分布于胸腺、肠道等部位，通常情况下不存在于肺部，在肺部聚集则被认为是肺内异常炎症反应。当EOS进入肺部后，分泌促炎因子，包括碱性蛋白、细胞因子、趋化因子、生长因子等，引起炎症和组织损伤；同时，胸腺基质淋巴细胞生成素是一种IL-17样过敏前细胞因子，作用于EOS从而上调炎症细胞因子的表达。多项研究支持，EOS对COPD急性加重风险、预后等均有重要价值。约20-40%慢阻肺患者具有EOS表型。目前大部分已上市或正处于临床阶段的药物，对于血嗜酸性粒细胞计数高的患者有更好的疗效。 数据来源：Role of eosinophils in airway inflammation of chronic obstructive pulmonary disease COPD存在较大未满足需求。目前COPD标准治疗已经沿用相同的药物长达40年，包括吸入性短效和长效支气管扩张剂（即长效抗胆碱能药物，LAMAs）、长效β2受体激动剂（LABAs）及吸入性糖皮质激素（ICS）。尽管在以上类别中有多种获批的二联及三联疗法，但COPD患者仍有明显症状，且急性加重持续存在。ICS被用于急性加重的预防，但其与肺炎风险升高有关；LABA及LAMA则对部分患者存在心血管和泌尿道风险。因此，目前COPD存在较大未满足需求。 数据来源：2024年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗、管理及预防全球策略更新要点解读 1.2.慢阻肺涉及多个通路和靶点，上市药物仍较少 现有已上市或处于临床阶段的慢阻肺药物涉及多个靶点和通路。香烟等物质的暴露使得上皮细胞损伤，增加上皮细胞警报素IL-33的表达和分泌，IL33通过与其跨膜受体ST2结合，激活下游通路；TSLP（一种IL-7样细胞因子）同样也是一种上皮来源的警