无菌以及无菌工艺的基本概念
- 定义：无菌药品指法定标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括采用最终灭菌工艺的非最终灭菌产品。无菌工艺指在受控环境下加工无菌物料，以控制微生物和颗粒物污染。
- 期望：最大程度降低微生物、微粒和热原污染，建立可衡量的无菌保证水平，实施污染控制策略。
- 无菌：指不存在活的微生物，实践中无法绝对证明。
- 无菌工艺：指在受控环境下对无菌物料进行加工，防止微生物、内毒素/热原和微粒污染。
- 生产特点：极高洁净环境、材料分别灭菌、密封容器无进一步灭菌处理、选择性增加后处理工艺。
- 微生物关注点：影响因素多，各类微生物污染都可能导致工艺失败，以污染瓶数衡量无菌保证水平。
无菌工艺模拟试验设计要点
- 目的：评估无菌生产工艺能力、人员操作资质、生产操作可接受性，满足法规符合性。
- 核心内容：模拟正常生产过程，挑战最差生产条件+干预活动，确保微生物恢复生长，有效读取培养结果，样品可追溯，达到数量平衡。
- Points to Consider No. 1: Aseptic Processing（Revised 2023）：
- 接受标准：建议应无阳性检出，阳性结果需调查并制定CAPA，确定重复模拟次数。
- 模拟时长：建议充分挑战整个工艺，考虑高风险活动、人员干预程度等因素，时长可短于或长于正常生产。
- 不完整/剔除样品的培养：日常生产中定义的非完整样品无需培养，剔除而无菌性未受影响的完整样品应予培养。
- 数量平衡：建议已灌装样品应达到100%数量平衡，记录剔除样品数及原因。
- 有氧与无氧条件的选择：通常使用TSB，顶空为氮气的工艺使用空气替代氮气。
- 模拟范围：从材料/组件完成灭菌开始，直至封装完成，对下游无菌过滤器组装连接应予模拟。
- 干预：应降低干预至最低程度，模拟试验中的干预类型和频率应基于工艺设计、日志和记录及观察。
- 无效或中止：无效模拟需重新进行，日常生产要求的中止条件可中止模拟。
- 模拟次数：新生产线、新工艺、变更时进行多次试验，多数监管机构要求进行3次模拟试验，每半年进行1次。
- 不常用生产线：设备维持在已证明的控制状态，可每半年进行1次模拟试验，不符合条件时重启前进行增补模拟。
- 隔离器/其它先进无菌工艺的特别关注：采取与通用工艺相似的风险分析原则。
- 无菌原料药的保持时间：最长保持时间取决于生产需求、物料稳定性、容器/组件及操作过程的无菌维持能力。
指南与法规要求
- 主要指南：
- PDA TR 22, 28, 62,
- ISO 13408, 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心<药品GMP指南第2版>无菌制剂分册
- 国家食品药品监督管理总局<药品生产质量管理规范（2010年修订）>附录一无菌药品
- 美国FDA无菌工艺药品cGMP工业指南
- PIC/S及欧盟GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products
- PICS PI 007-6 Recommendation on the validation of aseptic processes
- 法规要求：
- 第十章生产管理第四十七条：无菌生产工艺的验证包括培养基模拟灌装试验，首次验证每班次连续进行3次合格试验，变更后重复进行，通常每班次半年进行1次。
- 培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性，目标零污染，不同批量污染处理要求不同。
持续评估关注内容
- 目的：评估无菌生产工艺能力、人员操作资质、生产操作可接受性，满足法规符合性，确定无菌工艺变化的可接受性，出现微生物污染后的调查。
- 模拟试验周期：按法规要求的周期性模拟（每6个月进行），经评估后的增补模拟（同变更或偏差相关）。
- 特殊关注：
- 周期内生产活动：更新干预列表和最差条件。
- 人员工作内容：调整相应模拟活动的级别。
- 容器规格：最大、最小规格交替进行，中间规格周期性进行。
- 变更：工艺变化较大导致先前的模拟失去代表性或不再适用，包括设备改造、人员或班次变化、工艺或程序变化、设备准备与组装技术变化、新增产品容器或容器-密封组合。
- 偏差：持续监测中出现不良趋势或不合格，关键区域环境监测结果持续异常，无菌检查实验不合格，无菌工艺区的无菌状态破坏。
- 模拟次数：视变更影响程度和偏差调查需要，涉及整体或部分工艺、设备、人员。
