新附录关注点及主要内容概括
2025年3月17日，NMPA发布《药品质量管理规范》无菌药品附录公开征求意见。新附录与EU GMP整体相似，但部分章节有拆分或单独论述，例如将PQS原则与基本要求合并，单独设立无菌和灭菌工艺章节，合并级别确认与环境监测为第七章，纳入APS为第八章，增加附则章节。
范围：管理无菌药品和无菌原料药，辅料、内包材参照执行。
重大突破与革新：
- 核心原则：以“无菌”和“CCS”贯穿全生命周期。
- 颗粒与内毒素控制：延申颗粒和内毒素控制要求。
- 工艺控制：强调回归初心到“工艺控制与生产流程”，优先用硬件设备设施保证，而非制度流程和人员自觉。
- 风险监测：基于风险的监测与污染预防，预防优于控制和事后补救。
- 行业趋势：强调自动化、密闭环境与隔离生产。
PUPSIT和SUS：国内外态度保持一致。
无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度
第三章-厂房与设施
- 洁净区级别：A级为高风险操作区，需维持单向流状态；B级为A级背景区域，持续监测压差；C级和D级为低关键操作区。
- 气流流型研究：需可视化证明气流方式不导致污染风险，包括静态和动态（模拟操作员干预）。
第五章-公用系统
- 安装记录：包括图纸、材质清单、说明书等，确认管道流向、坡度、管径、阀门、过滤器等信息。
- 注射用水储罐：通气口需安装疏水性除菌滤器，安装前和使用后测试过滤器完整性，采取措施防止冷凝水。
- 水质监测：定期监测制药用水及原水，制定监测警戒限度和纠偏限度，取样点包括所有出水口、回水口和使用点。
第六章-人员
- 工作服确认：通过测试确认工作服管理流程、清洗灭菌循环次数，A级和B级还需确认更衣后最长穿着时间。
第七章-洁净区的确认和监测
- 设计要求：洁净区和洁净空气设备需符合洁净度要求，按规范进行确认，与环境监测明确区分。
- 级别确认：分别测量≥0.5μm和≥5μm颗粒总数，静态和动态操作环境，避免影响工艺或产品质量。
- 悬浮粒子监测标准：规定各洁净级别静态和动态监测标准，A级区粒子计数错误需调查，D级动态限度企业自定。
- 取样点：符合ISO 14644要求，考虑增加额外取样点，评估关键生产区域。
- 确认项目：包括过滤系统检漏、风量风速、压差、气流流型、悬浮粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物、温度、湿度、泄漏、自净等。
- 微生物测定：根据洁净度级别、气流研究结果、生产操作和风险评估确定取样点和数量，静态和动态环境测试。
- 微生物动态监测标准：规定各洁净级别沉降菌、接触碟监测标准，A级区长菌需调查，未生产区域也需监测。
- 再确认：定期进行，A级和B级最长时间间隔6个月，C级和D级12个月，变更或重启时需再确认。
第九章-灭菌工艺和灭菌方法
- 除菌过滤单元：序列过滤器为一个除菌单元，使用后必须全部通过完整性测试。
- 冗余过滤：在最终除菌过滤器前增加冗余过滤器，验证仅需要一个过滤器，使用后先测主过滤器，若失败则测冗余过滤器，并调查主过滤器失败原因。
