无菌制药的法规形式变化与验证纬度的思考

分享人：周晓玲 国际领先的工业环境服务商 目录 新附录关注点及主要内容概括01 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度02 新附录关注点及主要内容概括 NMPA新附录关注点以及主要内容概括 2025.03.17，NMPA综合司发布了《药品质量管理规范》无菌药品附录公开征求意见。 NMPA新附录关注点以及主要内容概括 1.总体内容：与典型的参照文本EU GMP整体相似，但部分章节有拆分或者单独论述。例如，将PQS原则与基本要求合并；将无菌和灭菌工艺单独设立章节；级别确认与环境监测章节合并为第七章；APS纳入了第八章生产管理；将密闭系统、SUS纳入了第十章生产特定技术；增加了相当于延申范围澄清的十二章附则。 2.关于范围：中国无菌附录管理无菌药品和无菌原料药（PIC/S无菌附录适用于所有无菌产品）。国内外有所差别辅料、内包材等参照执行。 3.附录的重大突破与革新：以“无菌”和”CCS”为绝对核心，贯穿全生命周期；延申颗粒、内毒素控制；△强调回归初心到“工艺控制与生产流程”：无菌过程本质上也是一种工艺过程；△软件、硬件、人的关系：优先用硬件设备设施保证，而非制度流程的单一控制和人员自觉、软件来凑；△基于风险的监测与污染预防：监测并非越多越好，预防优于控制和事后补救。△与全球行业趋势：基本一致，强调自动化、密闭环境与隔离生产。 4.明确PUPSIT和SUS：国内外保持了态度的基本一致。 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度 尽我所能如您所愿 无菌药品附录的形式变化 无菌药品附录的形式变化 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度 第三章-厂房与设施 2025版（征） 2010版 EUGMP无菌附录 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： 4.4在无菌产品的生产中，洁净室/区分为四个等级。A级：进行高风险操作的关键区域（例如，无菌生产线，灌装区，胶塞加料盘，敞口内包装或在初始气流保护下进行无菌连接）。通常情况下，这种条件是通过局部气流保护实现的，例如BABS或隔离器内的单向流操作台。应证明并确认整个A级区的单向流保护状态。应通过厂房、设备、工艺和程序性设计尽量减少操作人员对A级区的直接干预（例如，不适用隔离器和手套箱技术作为保护）。 第十四条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 A级：高风险操作的关键区域，如无菌配制操作区、灌装区、胶塞加料盘、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域等，A级洁净区应当维持单向气流状态。 B级：对于无菌制备和灌装等高风险操作，B级是A级洁净区（不包括隔离器）所处的背景区域。B级洁净区压差应当持续监测。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：对于无菌制备和灌装，这是A级的背景洁净室（非隔离器），应持续监测压差，在使用隔离器技术的情况下可考虑低于B级的洁净室。（参见第4.20节）C级和D级：在无菌灌装的无菌产品的生产中执行不太关键步骤或作为隔离器的背景的洁净室。也可用于终端灭菌产品的制备/灌装。（关于最终灭菌活动的具体细节参见第8章）。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度 第三章-厂房与设施 第二十二条单向流系统应当进行气流流型研究，非单向流系统在必要时也应当进行气流流型研究。气流流型研究应当可视化，并能够证明所用气流方式不会导致污染风险。气流流型研究应当包括静态和动态（如模拟操作员的干预），其视频记录及研究结果应当归档，并应当根据研究结果制定厂房环境监测规程。 应当避免气流方式出现以下可能导致污染的情形： （一）空气从低级别区域进入更高洁净级别区域。 （二）空气从洁净程度较低的区域流向洁净程度较高的区域。 （三）空气经过设备或人员流向较高洁净级别的区域。 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度 第五章-公用系统 第四十四条公用系统的安装记录应当包括系统的图纸、材质清单、说明书等，并长期保存。通常应当确认以下关键信息： （一）管道的流向、坡度、管径和长度、连接方式。（二）储罐和容器的信息。（三）阀门、过滤器、排水设施、取样点和使用点。 第四十九条注射用水储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；在安装前和使用后测试过滤器完整性，并采取措施（如加热）防止过滤器形成冷凝水。 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度 第五章-公用系统 第五十一条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。应当按照规定对水系统进行化学和微生物监测，以确保制药用水符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。 企业可以根据水系统初始确认的数据制定监测的警戒限度和纠偏限度，并通过再确认、日常监测和异常调查的数据定期评估和更新。 制药用水日常监测的取样计划应当符合以下要求： （一）取样计划应当以初始确认、日常监测等数据为依据。 （二）取样点应当包括所有出水口、回水口和使用点。 （三）应当对不同的取样点制定适当的取样频率，并考虑潜在最差的取样点，以确保取样具有代表性。 （四）应当确保每天至少选取一个有代表性的生产使用点进行取样检测。 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度 第六章-人员 第七十四条应当通过必需的测试对工作服进行确认，包括对目检无法识别损坏情况的检测。确认内容应当包括工作服管理流程、最大清洗和灭菌循环使用次数。对于A级和B级区无菌工作服的确认还应当包括更衣后最长穿着时间的确认。 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度 第七章-洁净区的确认和监测 第七十六条洁净区和洁净空气设备（如单向流单元、RABS和隔离器）的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。应当按规范要求进行确认，其确认应当与环境监测明确区分进行。 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度 第七章-洁净区的确认和监测 第七十八条洁净区级别确认是洁净区确认的一部分。洁净区的级别确认时应当分别测量≥0.5μm和≥5μm的颗粒的总数。测试需要在“静态”和“动态”操作环境中进行。级别确认活动应当避免对工艺或产品质量造成任何影响。初始级别确认建议在模拟操作期间进行，重新级别确认建议在模拟操作期间或无菌工艺模拟试验期间进行。 第九十三条各洁净级别悬浮粒子环境监测标准（最高纠偏限度）规定如下表： 各洁净级别悬浮粒子的标准规定如下表： 注：（1）表中未规定D级动态监测标准，企业应当基于风险评估和日常监测数据制定合适的动态监测标准。 洁净区的悬浮粒子在经确认的短暂“自净”（自净时间指导值：少于20分钟）后，应当达到上表中的“静态”标准。 由于电子噪声、光散射、偶然损失等情况，A级区内的粒子计数，有时会被判定为计数错误，尤其是当量直径≥5μm的粒子。然而，连续的或者有规律的计数发现低水平结果表明可能存在污染事件，应当进行调查。此类事件可能是空调送风系统的早期故障、设备故障引起，也可能是设备组装和不良常规操作所导致。 （2）D级的动态限度不作统一规定。企业应当根据风险评估和日常监测的数据确定动态限度。 未预先确定 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度 第七章-洁净区的确认和监测 第七十九条洁净区级别确认时，测试取样点位置及最低数量应当符合ISO 14644（第1部分）要求。对于无菌生产区及背景环境（即A级区和B级区），应当考虑增加额外的取样点。应当根据生产操作的具体情况和风险评估确定关键生产区的测试取样点，评估应当包括灌装点和胶塞加料盘等在内的所有关键生产区域。 PQ-点位≥ISO14644 来源：ISO14644-1洁净室和相关受控环境A4确定取样点 基于风险 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度 第七章-洁净区的确认和监测 第七十七条洁净室和洁净空气设备的确认可以参考ISO 14644系列标准。确认应当至少包括以下项目： （一）过滤系统检漏和完整性测试。（二）风量和风速（1）。（三）压差检测。（四）气流流型测试。（五）悬浮粒子监测。（六）沉降菌、浮游菌和表面微生物检测。（七）温度测量。（八）相对湿度测试。（九）泄漏测试。（十）自净测试。(Recovery time） 注：（1）A级洁净区应当进行风速测试。其他级别洁净区的风速测试应当基于风险评估决定，且在CCS中进行描述。用于最终灭菌产品灌装的区域、作为A级和RABS背景的区域等，采用单向流送风时需要进行风速测试。对于非单向流的区域，可用自净时间测试来代替风速测试。 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度 第八十一条洁净区确认时应当对微生物进行测定。根据洁动静同一 第七章-洁净区的确认和监测 净度级别、气流可视化研究结果、生产操作情况以及风险评估，确定取样点的位置和数量。测试需要在静态及动态操作环境中进行，采样方法不应当对生产操作引入污染风险。 第一百零二条各洁净级别微生物动态监测标准（最高纠偏限度）如下： 各洁净级别微生物监测的标准规定如下表： 注：（1）当采用沉降菌采样法对A级和B级区进行监测时，应当贯穿操作全过程（包括设备组装操作）。沉降碟应当充分暴露在环境中，单个沉降碟的暴露时间不得多于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。应当基于回收率研究等验证结果确定单个沉降碟最长暴露时间，以防对所用培养基适用性产生不利影响。 应当通过质量风险管理确定C/D级洁净区监测的沉降碟暴露时间（最长4小时）以及采样频率。 注：（1）沉降碟应当充分暴露在环境中，单个沉降碟的暴露时间不得多于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。应当基于回收率研究确定单个沉降碟最长暴露时间，以防沉降碟培养基出现脱水干燥。 （2）接触碟限度适用于A级和B级区内的设备、房间和洁净服表面监测。（3）特别需要注意的是，A级区出现的任何长菌均应当进行调查。 第一百零四条未进行生产的洁净区(如消毒后、生产前、批次生产结束后)，及未使用的相关区域，也应当进行微生物监测，以识别可能影响洁净室控制的潜在污染事件。如出现污染，可增加取样监测以确认纠正措施(如清洁和消毒)的有效性。 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度 第七章-洁净区的确认和监测 第八十二条洁净室与洁净空气设备的再确认应当根据规定的程序执行，再确认应当至少包括以下内容： 第八十三条洁净区应当定期进行再确认。A级和B级再确认的最长时间间隔为6个月。C级和D级再确认的最长时间间隔为12个月。设备、设施、运行方式发生变更或洁净区空调系统关闭重启时，也应当适当考虑进行再确认。 （一）洁净区级别确认（悬浮粒子数）。（二）终端过滤器的完整性。（三）风量测量。（四）房间之间的压差确认。（五）风速测试。 EU GMP无菌药品生产4.32 需要考虑的变更案例包括但不限于：气流中断，影响装置的运行；洁净室设计或HVAC系统的操作设定参数的变更；影响装置操作的特殊维护（例如最终过滤器的更换） 无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度 第九章-灭菌工艺和灭菌方法 除菌过滤单元VS冗余过滤 第一百九十一条当验证结果表明需要一系列（两个或以上）的除菌过滤器才能达到除菌效果时，这一系列的过滤器被认为是一个除菌单元，在使用后必须全部通过完整性测试。 序列过滤系统中，如果在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器，并且确保两个过滤器之间无菌，以及控制过滤前介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml,这种情况下称为冗余过滤系统。②③ 第一百九十二条对于