小核酸行业：MNC加大BD，慢病 + 肝外领域潜力无限

小核酸行业：MNC加大BD，慢病+肝外领域潜力无限 证券分析师：刘若彤执业证书编号：S0600525040006联系邮箱：liurt@dwzq.com.cn 证券分析师：朱国广执业证书编号：S0600520070004联系邮箱：zhugg@dwzq.com.cn 2025年9月24日 请务必阅读正文之后的免责声明部分 核心观点 ➢小核酸药物特性具备独特优势：小核酸药物以RNA为靶点、通过促进或抑制翻译来调节蛋白质表达，包括ASO（反义寡核苷酸）、siRNA（小干扰RNA）等。小核酸药物主要具备靶标可及性广、靶向性/特异性强、研发效率高、给药间隔长等优势，在精准靶向给药的同时，显著提升慢病患者依从性，打开潜在临床需求。 ➢小核酸药物技术突破与研发热潮，迎来绝佳投资机遇：小核酸药物设计需要考虑3大方面，序列设计、化学修饰和递送方式，近年来针对这三点的技术突破，较好地攻克了小核酸的血管内降解及清除、先天免疫激活、跨膜困难、内涵体逃逸、脱靶效应等难题。多款小核酸药物成功获批上市，展现了针对多靶点良好成药性，具备优异的有效性安全性。其中，Nusinersen24年销售额16亿美元，是全球首个脊髓性肌萎缩治疗药；Vutrisiran24年销售额9.7亿美元（yoy+73%），2022年才获批上市；Inclisiran24年销售额7.5亿美元（yoy+112%），25H1实现收入5.55亿美元（yoy+66%），一路保持高速增长。未来随着针对肝外递送、慢性疾病等领域拓展的技术突破，市场空间想象力还将成倍扩大，迎来小核酸领域绝佳的投资机遇。 ➢多款小核酸新药获批，市场进入高速爆发期：根据灼识咨询预测，RNAi疗法全球市场规模由2018年的1.2千万美元增加至2020年的3.62亿美元，CAGR为449.2%；预计2030年将达到250亿美元。到2030年，RNAi疗法在常见病及肿瘤领域的市场规模将占总市场规模的54%。而中国RNAi疗法的市场规模将由2022年的约4百万美元增至2025年的3亿美元以上，CAGR超300%，预计2030年将达到约30亿美元。 ➢MNC纷纷下注小核酸领域，其中我国小核酸研发实力凸显：全球范围内小核酸药物再起风云，进入BD高潮，诺华、AZ、渤健、礼来、辉瑞、罗氏、GSK、赛诺菲等纷纷下注小核酸领域。与我国药企相关的交易包括，靖因药业与CRISPR近9亿美金的共同开发项目，苏州瑞博与勃林格殷格翰总交易金额超20亿美元，赛诺菲以1.3亿美元预付款引进Arrowhead子公司维亚臻的一个管线的大中华区权益，舶望制药与诺华合作金额超52亿美金等。 ➢当前小核酸上市品种相对较少，中国企业有望抢占全球蓝海市场：截至2025年中，全球共获批上市22款，包括13款ASO药物、7款siRNA药物、2款核酸适配体药物。其中遗传罕见病类目是获批最多的适应症类别，16款小核酸药物是针对遗传罕见病，3款针对眼科疾病，1款针对心血管疾病等。我们认为未来，小核酸药物将在更多领域展现其爆发潜力，例如在代谢和心血管等长效慢病用药，罕见病尤其是遗传性疾病的功能性治愈组合，以及肝外递送和神经系统疾病的突破性疗法。我国企业多款创新靶点已进入临床阶段，我们判断将持续向海外输出大额的合作交易。 ➢建议关注具有自主技术平台、管线布局新颖、或具备出海预期的标的：建议关注悦康药业、热景生物-尧景、石药集团、信立泰、圣诺医药、腾盛博药、成都先导、舶望制药、瑞博生物等等。海外龙头企业包括Alnylam、Ionis、Arrowhead、Avidity等。 2➢风险提示：创新药疗效不及预期风险、新药研发及审批进展不及预期、竞争格局恶化风险、医保谈判价格不及预期风险、药品销售不及预期、政策的不确定性、全球业务相关风险等。 目录 一、小核酸药物简介及核心技术 二、小核酸药物市场 三、小核酸药物疾病领域 四、海外小核酸前沿企业 五、建议关注标的 六、风险提示 一、小核酸药物简介及核心技术 ➢1.1、小核酸药物靶标丰富、药效持久、研发效率高 ➢1.2、小核酸药物设计壁垒➢1.2.1、序列设计➢1.2.2、化学修饰➢1.2.3、递送系统➢1.3、小核酸工艺开发壁垒➢1.4、小核酸技术研发难点总结 1.1、小核酸药物靶标丰富、药效持久、研发效率高 ➢小核酸药物定义：小核酸药物是由几十个核苷酸串联而成的短链核酸，按作用机制可分为两类： ✓以RNA为靶点、通过促进或抑制翻译来调节蛋白质表达，包括ASO（反义寡核苷酸）、siRNA（小干扰RNA）、miRNA(微小RNA)、saRNA（小激活RNA）等； ✓以蛋白质为靶点的Aptamer(适配体)，可特异性结合靶蛋白，起到类似抗体的功能。 ➢作用机制：RNA疗法的作用机制与传统的小分子或蛋白类药物非常不同，其作用靶点是RNA，作用方式是通过碱基互补配对与mRNA结合，并调控其表达和剪接，或者模拟内源的mRNA，翻译产生有功能的蛋白。 1.1、小核酸药物靶标丰富、药效持久、研发效率高 ➢小核酸药物分类： 1.ASO（反义寡核苷酸）：进入细胞后靶向mRNA，通过阻断RNA的功能来调节基因表达。两种常用的作用模式：A)核糖核酸酶H1（RNase H1）介导的靶标mRNA降解；B)靶标mRNA调节（通过剪接转换/空间阻断）。2.siRNA（小干扰RNA）：能够结合细胞内的Argonaute2蛋白（AGO2），与Dicer和TRBP组装成为RNA诱导沉默复合体（RISC），与靶mRNA结合并切割断裂，降解后导致靶基因下调。3.miRNA(微小RNA)：与siRNA相似，初级pri-miRNA与Dicer和AGO形成miRISC复合体，结合mRNA降解，形成空间位阻抑制翻译。4.saRNA（小激活RNA）：招募RNA诱导的转录激活复合体（RITAcomplex，包括AGO2、CTR9、RHA和RNAPⅡ）刺激靶基因转录的启动和延伸。5.RNA适配体（Aptamer）：有三维结构，能够直接和蛋白质，小分子等结合产生作用。小核酸药物作用机理 1.1、小核酸药物靶标丰富、药效持久、研发效率高 ➢小核酸药物优势：提供了更广泛的候选靶点，并且具有更短的开发周期、更好的靶向性和特异性、更持久的药效、更广泛的治疗领域应用等，有望成为继小分子、抗体药物后的第三大药物类型。 1.靶标可及性广。在人类基因组编码蛋白质中，只有约1.5%（对应约2万个蛋白质）能成药，其中只有约10%-15%与疾病相关（占比0.2%，对应约2000-3000个蛋白质）。当前，已获批药物仅能对不到700种人类基因组编码蛋白质产生治疗作用（占比0.05%）。理论上，RNA拥有靶向人类基因组中所有致病基因的潜力，其潜在靶点涵盖与未成药或难成药蛋白质相关的mRNA（占比0.15%）以及非编码RNA（占比70%）。 2.靶向性/特异性强。小核酸药物可高精度、特异性靶向致病基因的mRNA，从上游调控其表达并在单碱基水平实现序列特异性，最大限度减少非疾病相关基因或细胞过程的脱靶效应。而更强的靶向性和特异性恰恰是小核酸药物在疗效和安全性方面的核心优势，因此有望开发出选择性更高、疗效更佳、副作用更小的疗法。 小核酸药物研发效率高 3.研发效率高。由于需要与复杂的蛋白质结构相匹配，而蛋白质在体内可能发生构象变化，故小分子药物早期开发和筛选复杂，其先导化合物发现具备高度偶然性，且分子优化需要大量筛选工作。抗体药物筛选因为涉及动物免疫和人源化等步骤，制备周期较长、批次间差异大。 4.给药间隔长。小核酸药物一旦进入细胞内并结合靶mRNA，能够触发RNA降解或翻译阻断，在靶基因被沉默后，生物体需要时间合成新的mRNA或蛋白质恢复功能，这种细胞基因表达的自然周期使得小核酸药物的作用时间相对更长，其药效通常可以持续数月甚至1年，而长效疗法能显著提升慢病患者依从性，打开潜在临床需求。 1.2.1、小核酸药物设计壁垒–序列设计 小核酸药物序列选择 ➢序列设计：根据目标基因找到对应的mRNA和蛋白序列，与靶mRNA进行有效且特异性的互补配对。 小核酸药研发主要涉及：适应症选择、靶点筛选和序列设计、化学修饰、药物递送和扩大生产五个步骤。 ✓注意：序列长度、GC含量、连续T/A、避免连续碱基和反向重复序列、双链的内在稳定性、正义链的碱基偏爱性等。 1.2.2、小核酸药物设计壁垒–化学修饰 ➢化学修饰：针对小核酸容易被吸收代谢，酶解，造成免疫应答，且难以通过细胞膜结构等，可以通过化学修饰提高小核酸药物的亲和力、稳定性、代谢性质等。常见的主要是骨架修饰的硫代磷酸酯（PS），2‘位置的核糖环修饰，甲基，甲氧基乙基和-氟等。 ➢ASO作为单链核酸分子，分子量小，可以通过自递送细胞内吞进入细胞并直接与mRNA结合，经过结构修饰后在人体内不易被核酸内切酶等物质降解失效。因此主要依靠化学修饰而非递送系统，在多种器官中成药性较好。 ✓骨架修饰：比如硫代磷酸酯（P-S替代P-O），减少寡核苷酸的亲水性、增加了对核酸酶降解的抵抗力以及增加了其与血浆蛋白结合，进一步增加药物稳定性和半衰期。 ✓核糖修饰：比如对核苷酸戊糖2’-羟基（2’-OH）的修饰，引入甲基、氟、卤素、胺等取代基，能够使siRNA具有更强的抵抗核酸酶水解的性能，增加siRNA在血清中的稳定性。 ✓碱基修饰：比如在尿嘧啶的5位点引入溴（Br）或碘（I），加强腺嘌呤-尿嘧啶（A-U）之间的连接，提高碱基的相互作用，从而增强对靶mRNA的效应。 ✓末端修饰：用于调整药代动力学特性，比如引入叶酸、肽和适体可以协助其跨细胞屏障转运，并特异性导向部分细胞类型；引入亲脂性基团，如胆固醇，能加强siRNA的亲脂性，增加其透过细胞膜的能力；附加荧光分子，可以研究其在体内的生物分布和摄取。 1.2.3、小核酸药物设计壁垒–递送系统 ➢药物递送：目前突破性技术主要为LNP（应用于mRNA）和GalNAc（肝靶向），其余肝外递送技术仍在开发中。 ✓主要技术难点：（1）RNA暴露在血液中容易被血浆和组织中的核酸酶降解，（2）带负电的RNA难以透过细胞膜进入胞内发挥作用，（3）非肝靶向技术有待突破。 ➢siRNA主要为双链，带有负电荷，主要依赖递送系统进入细胞。 其他递送 LNP递送 1.2.3、小核酸药物设计壁垒–递送系统–LNP ➢LNP（脂质纳米颗粒）递送 ✓机理：结构为磷脂双层组成的囊泡，将核酸药物装载到LNP中，可保护被包裹的核酸药物免受核酸酶降解和清除，并促进其跨细胞膜运输到目标靶位。 ✓优势：（1）组成成分可控、制备工艺相对简单易放大（微流控混合工艺已用于工业化生产）。（2）尺寸在几十纳米，可高效淋巴和细胞摄取。（3）兼容不同类型的核酸（siRNA、mRNA、miRNA等）。 ✓局限性：内体逃逸效率较低，倾向于在肝脏富集(ApoE-LDLR通路），PEG修饰加速血液清除（ABC）效应及潜在免疫反应等。 ✓应用：最初的四脂类药物递送系统LNP的专利所有权属于加拿大的Arbutus BioPharma，专利主要针对阳离子脂质体结构和四脂组分比例的保护。 1.2.3、小核酸药物设计壁垒–递送系统–GalNAc GalNAc递送机制 ➢GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送系统 ✓机理：它与肝细胞表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合，实现细胞快速胞吞。GalNAc是直接共价结合偶联在小核酸末端的生物缀合物递送，酸敏感的linker可使核酸偶联物在通过内吞体进入细胞后脱离。 ✓优势：(1)高效的肝细胞靶向性：在治疗肝脏相关疾病时，使将治疗药物准确地递送至肝细胞发挥作用，减少药物在其他非靶器官的分布，从而降低药物对正常组织可能产生的副作用。(2)化学修饰灵活性：GaINAc分子本身具有多个可以进行化学修饰的位点。可以通过化学键连接不同类型的药物分子。这种灵活性使得它能够适配多种治疗药物的递送需求。(3)良好的体内稳定性：当药物与GaINAc形成递送复合物后，