东方医药小核酸药物治疗潜力显现蕴藏BD机遇1小核酸药物作用机制与

·分类与作用机制：小核酸药物主要包括以RNA为靶点的ASO、siRNA、miRNA 及以蛋白质为靶点的适配体。 适配体功能类似抗体，通过三维构象识别和结合靶分子。 从作用机制看，ASO通过空间位阻调节蛋白表达；siRNA高效沉默基因表达；miRNA同时调控多个基因。 与传统药物相比，小核酸药 东方医药|小核酸药物：治疗潜力显现，蕴藏BD机遇1、小核酸药物作用机制与核心优势·分类与作用机制：小核酸药物主要包括以RNA为靶点的ASO、siRNA、miRNA及以蛋白质为靶点的适配体。 适配体功能类似抗体，通过三维构象识别和结合靶分子。 从作用机制看，ASO通过空间位阻调节蛋白表达；siRNA高效沉默基因表达；miRNA同时调控多个基因。 与传统药物相比，小核酸药物靶点为细胞内mRNA，选择性高、脱靶毒性低、药物相互作用风险低，且半衰期和药效持续时间长，给药频率可达半年一次。 不同类型小核酸药物递送方式有差异，ASO分子量低，可直接内吞，仅需化学修饰；siRNA则需递送系统。 ·四大核心优势：小核酸药物具有四大核心优势：其一，靶标可及性广。 人类基因组编码的约2万个蛋白质可成药，其中20003000个与疾病相关，当前获批药物仅能治疗不到700种，而理论上可靶向所有致病基因。 其二，靶向特异性强。 小核酸药物靶向致病基因mRNA，从上游调控表达，在单碱基水平实现序列特异性，减少脱靶效应，有望开发出更优疗法甚至个性化基因疗法。 其三，研发效率高。 以全球龙头Alnylam为例，其一期到三期累计成功率达64%，远高于行业约10%的水平。 因为小核酸药物早期研发仅需设计序列，开发速度快，技术平台可在多领域快速拓展。 其四，给药间隔长。 小核酸药物药效可维持数月至一年，可半年或一年给药一次，适合疾病谱向慢病领域变化的需求。 2、核心技术壁垒与生产挑战· 化学修饰与递送系统：化学修饰解决小核酸在人体内的稳定性问题，递送载体则解决精准递送至靶器官及靶细胞的问题，是小核酸药物起效的关键。 化学修饰代表性公司Alnylam推动ASO药物技术进步，其一代PS修饰、二代Moe修饰专利已到期，正开发第三代LNNA及莱卡技术。 莱卡技术结合化学修饰与伽马递送，可将化学修饰效能提升1530倍。 小干扰RNA依赖递送系统，GalNAc技术是突破性平台，仅靶向肝脏，适应症限于肝脏相关疾病，但递送效率高，同等剂量下使肝细胞中小核酸水平增加67倍，基因沉默所需剂量降至未经修饰药物的1/301/10。 小干扰RNA龙头Alnylam引领递送与设计技术革新，曾开发LNP和GalNAc技术，正推进肝外靶向技术开发，目标是到2030年前解决主要组织的RNA递送系统挑战，释放小核酸药物管线适应症潜力。 ·内体逃逸与生产挑战：小核酸药物内吞进入细胞后，99%被内体捕获降解，仅1%缓慢释放至细胞质与mRNA结合起效，导致起效慢但药效持久（如肝细胞生命周期约6个月，支持半年一针）。 目前ASO和小干扰RNA内体逃逸效率为包膜病毒的1/301/70，仍有改进空间，临床开发需平衡逃逸速率与清除效应。 生产上，CMC对小核酸药物临床速度、商业化及可及性至关重要，近半FDA拒绝的NDA申请源于CMC缺陷，生产成本、质量控制及产能受生产工艺限制。 小核酸药物通过亚磷酰胺固相合成法生产，工艺差异和原料杂质会被放大。 产能建设方面，上游合成设备由Cytiva垄断，设备订单周期长，单台最大合成设备原料药年产量不足1吨。 3、全球市场与已上市药物表现·市场规模与竞争格局：全球小核酸药物市场增长迅速，规模从2017年的10亿美元增至2024年的约50 亿美元，CAGR达25.5%，每年有两款及以上新药上市。 已上市药物市场份额高度集中，由Alnylam、Ionis和Sarepta主导，Alnylam垄断siRNA市场，Ionis与Sarepta瓜分ASO市场。 全球在售小核酸药有11款ASO、7款siRNA、1款适配体，适应症覆盖罕见病、眼病、肿瘤等多领域。 ·重点药物销售数据：ASO药物中，Spinraza商业化最成功，全球销售峰值21亿美元，截至2024年累计销售额近140亿美元，2024年销售额16亿美元，2021年后下滑受罗氏、诺华药物影响。 DMD领域四款ASO药物2024年合计销售额11.2亿美元。 siRNA药物中，Inclisiran（降脂药）受关注，2024年销售额7.5亿美元，同比增114%，仍处快速放量阶段。 2025年上半年销售额5.6亿美元，同比增66%，预计全年破10亿美元。 对比PCSK9靶点单抗，PCSK9单抗2024年全球销售额约40亿美元，放量慢。 Inclisiran优势明显：一年两针可持久稳定降低LDLC，长期安全性好，可克服单抗耐药及超敏反应，理论上无药物相互作用。 其与口服他汀联用三期数据显示，从基线到第330天LDLC平均降幅增加60%，联用无明显问题且不良反应低。 4、海外临床管线与潜力领域·管线进展与重点适应症：海外临床管线中，二三期管线占比过半，多处于开发后期。 从临床前到商业化的整体管线看，前十主要是国内外biotech企业，MNC通过licensingin、并购、合作开发等切入小核酸领域。 ATTR领域是重要催化方向，原属罕见病但患者被低估，主要表现为神经病变（ATTR-PN）或心脏病变（ATTR-CM）。 全球已上市4款ATTR类小核酸药物（Alnylam的ASO和siRNA药物各两款），均在技术迭代（如Gatok、Leica技术）。 其中，vutrisiran仅靠ATTR-PN适应症，2024年销售额近10亿美金，同比增长74%；2025年率先获批ATTR-CM适应症，apolipasiran大规模3期临床紧随其后，预计2025下半年公布数据。 ATTR-CM患者中，HATTR-CM约5万人，WTA-ATTR-CM全球有2030万人，80%未治疗，75%对标准治疗无应答或部分应答，市场是蓝海。 对比已上市药物，辉瑞小分子药物Tafamidis2024年销售额达54亿美金，同比增长62.5%；小核酸与小分子药物疗效和安全性差距不大，核心差异是长效（小核酸）与口服（小分子）的给药方式。 此外，IONIS三代nuclearsession技术持续迭代，有望2030年前获批ATTR-CM适应症，甚至提前。 2025下半年海外有两款小核酸药物有望上市，分别是Alnylam治疗HAE的药物和Arrowhead治疗FCS的药物（靶向APOC3）。 后者虽针对罕见病，但患者甘油三酯水平高，临床开发向降脂拓展。 其3期临床显示，每3个月一次皮下注射可使甘油三酯下降80%，疗效持久且安全，正开展针对严重高甘油三酯血症、混合性高脂血症等疾病的3期临床研究。 ·早期与临床前潜力：海外三期管线方面，2025下半年将迎来多项数据催化。 一是洛华与罗氏联合开发的LPA靶点ASO药物（用于心血管领域），预计销售峰值近26亿美金；二是IONIS开发的APOC3靶点药物（针对相关适应症），预计2025Q3读出3期数据。 整体看，三期管线聚焦慢乙肝、心血管、眼病及罕见病等领域，慢乙肝和心血管管线数量多。 二期管线关注高血压、阿尔茨海默病（AD）、糖尿病等大病种。 临床前研究中，Alnylam的长效siRNA疗法与低剂量司美格鲁肽联用可减少更多脂肪、保存肌肉质量、减弱停用后的体重反弹。 国内企业主要聚焦siRNA领域，基于Gala技术成熟及适应症选择，进军心血管等常见慢性疾病领域。 5、国内企业布局与重点领域· 国内管线与适应症选择：国内小核酸药物布局聚焦慢乙肝、心血管、肿瘤、眼病、代谢病及痛风等领域。 慢乙肝方面，国内约有7000万至8000万患者，长期未实现临床治愈会显著增加肝癌风险。 当前管线进展中，GSK836（ASO药物）和浩博医药137已进入三期，恒瑞、瑞博、博药、中生等企业的管线也进入二期。 浩博医药137中期数据显示，在表面抗原3000水平的人群中，24周表面抗原清除率超60%（限于e抗原阴性患者），后续需关注样本量、基线表面抗原水平及复发数据。 此外，博药正探索SRA、单抗、疫苗等四药联用疗法。 心血管领域，国内布局集中于降脂、降压及血栓疾病，靶点包括PCSK9、AGT、APOC3、ANGPTL3等。 其中，瑞博的抗血栓小干扰RNA为全球进展最快，已进入二期；Arrowhead在国内的合资企业引进的APOC3、ANGPTL3靶点降脂药物进展至NDA和三期。 其他领域方面，肿瘤（圣诺、海旭管线进入二期）、眼病（部分管线进入三期）、代谢病（维亚珍纳氏管线、瑞博麦氏耐式早期管线，瑞博与德国柏林格英格汉合作开发NASH小核酸疗法，交易金额超20亿美元）、痛风（地珠012国内IND已受理，临床前数据显示单次给药可实现36个月持续降尿酸，安全性良好）均有布局。 小核酸药物凭借靶标广、特异性强、研发效率高、给药间隔长等优势，有望解决传统药物未满足的临床需求，治疗领域正从罕见病向慢性病拓展。 ·重点靶点与企业推荐：重点靶点分析及企业推荐涵盖PCSK9、AGT、ANGPTL3、APOC3、LPA等领域。 PCSK9靶点方面，国内已有6款单抗上市（3款进医保），君实、康方、恒瑞的单抗也将进医保。 小核酸药物中，乐可维2025Q2非美国市场营收1.6亿美元，同比增长74%（主要由中国自费市场扩张驱动）；默沙东口服多肽0616将于2026年获批，阿斯利康口服小分子紧随其后；齐鲁、石药的PCSK9siRNA进入二期，悦康的PCSK9siRNA进入一期（暂无数据读出）。 AGT靶点聚焦高血压治疗，恒瑞、信达、石药、悦康、信立泰、华东医药等多家企业布局，其中Alnylam药物卡地亚3（针对伴CVD高危因素、血压控制不充分的耐药高血压患者）的二期数据拟于2025年89月欧洲心脏病学会公布。 ANGPTL3靶点主要针对传统疗法（他汀、PCSK9药物）反应不佳的高血脂患者，可双重降低LDLC和TG（对TG降低效果显著），国内军石JS401处于一期。 APOC3靶点小核酸药物预计读出三期数据；LPA靶点方面，小核酸药物全球临床进展快于小分子（恒瑞、石药的LPA小分子已实现重磅对外授权），海外巨头（礼来、安进）通过合作研发、并购等方式布局。 企业推荐方面，建议关注国内布局慢乙肝、心血管领域小核酸药物的优质标的，包括恒瑞、中升、悦康、信立泰、军石、成都先导、华东医药、齐鲁制药等，以及瑞博、博望等Biotech（受港古IPO放行趋势影响，或于2025年或2026年上市，有望提升二级市场关注度）。 需提示研发风险、市场竞争加剧风险及销售/BD不及预期风险。