一药多效，发力代谢病市场

2025年9月16日 代谢问题可以引起多种疾病 人类的代谢系统“牵一发而动全身”，代谢慢病患者极少仅有单一代谢问题，往往会同时出现高血糖、血脂异常、脂肪肝、肥胖、高血压等多重健康危机。 HTD1801，AMPK+NALRP3双靶机制 公司的核心产品HTD1801是一种靶向肠-肝系统的口服抗炎及代谢调节剂，作为熊去氧胆酸和小檗碱形成的离子盐，是一种具有独特双机制的新分子实体（NME），通过激活AMPK及抑制NLRP3炎症小体发挥其生物学活性。激活AMPK可调控能量稳态，抑制NLRP3炎症小体可缓解系统性炎症，两种机制协同互补，有效缓解代谢性慢病及心血管疾病。基于此双重作用机制，公司已获得有力临床数据支持，证实HTD1801具备综合获益，包括改善血糖控制、减轻体重、降低血脂（包括和心血管风险明显相关的LDL-C、non-HDL-C和Lp(a)）、降低全身炎症标志物（包括hsCRP），以及带来肝脏特异性获益（包括降低ALT/AST、肝脏脂肪含量及纤维化生物标志物）。临床前研究进一步揭示了HTD1801在防癌、抗衰老及神经保护方面的潜力。我们认为HTD1801有潜力补充市场的需求，能够作为单一疗法或与现行已获批的治疗方案联合使用以治疗代谢性疾病，达到良好的治疗效果并满足病患需求。 资料来源：公司资料 一药多效，综合获益 君圣泰医药是一家新型生物制药公司，专注于研究和开发代谢性疾病领域的突破性治疗方案。公司已自主开发包含7款候选产品的产品管线，涵盖代谢及消化系统疾病的9种适应症，其中5种适应症处于临床阶段。 T2DM适应症 糖尿病是一种血糖水平过高的疾病。葡萄糖来自于食物，而胰岛素是胰腺产生的一种激素，帮助葡萄糖进入细胞，给细胞提供能量，以维持正常的生理功能。对于1型糖尿病，人体不会产生胰岛素。对于2型糖尿病，人体不能很好地产生或使用胰岛素。2型糖尿病（T2DM）是机体调节及使用葡萄糖作为能量的方式发生障碍。其为一种慢性疾病，导致血液中循环的糖分过多。 公司已经先后发布了针对T2DM适应症在中国II期和III期的临床部分试验结果，有2项III期注册性临床研究24周结果公布，2项III期注册性临床研究52周数据与达格列净头对头的III期试验预计会在2025H2读出，年内将递交NDA申请。 T2DM适应症中国临床III期24周数据结果 SYMPHONY 1及SYMPHONY 2试验是两项随机、双盲、安慰剂对照的临床3期试验，旨在分别评估HTD1801在饮食及运动干预后血糖控制不佳（SYMPHONY 1; N=408）和二甲双胍治疗后血糖控制不佳（SYMPHONY 2; N=551）的T2DM成人受试者中的有效性和安全性。 血糖改善 在这两项3期临床研究中，根据公司公开的数据，我们都观察到了治疗期内HTD1801治疗组的HbA1c随治疗时间呈现出持续下降的趋势，提示HTD1801可以持久改善T2DM患者的血糖代谢的潜力。 空腹与餐后血糖改善 在两项研究中，根据公司公开的数据，治疗24周后，HTD1801治疗组中达到HbA1c<7.0%的患者比例显著高于安慰剂组。与安慰剂相比，HTD1801可同时显著降低餐后血糖及空腹血糖。 降脂效果明显 此外，根据公司公开的数据，HTD1801展现出糖脂同降能力，可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）。 具备抗炎效果 另外，根据公司公开的数据，HTD1801治疗能够降低与心血管事件及T2DM患者临床结局密切相关的炎症标记物γ-谷氨酰转移酶（GGT）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）。基于《中国糖尿病防治指南（2024版）》中所列标准，HTD1801治疗显著提高了患者的代谢综合达标率。 安全耐受 两项研究中，根据公司公开的数据，HTD1801皆表现出良好的安全性和耐受性，最常见的不良事件是胃肠道不良反应，与之前临床研究结果一致。可能因不良事件停药的受试者少于2%。未见明显低血糖风险。从临床结果来看，服用HTD1801甚至可以降低患者的不良反应，发生不良反应的比例低于安慰剂组 MASH适应症 MASH是由肝脏脂肪堆积引起的肝脏炎症和损伤，是MASLD（代谢功能障碍相关的脂肪性肝病）的更严重形式。MASLD的特征是肝脏脂肪变性，而MASH是一种坏死炎症过程，肝细胞在脂肪变性下会受伤。如果不及时治疗，MASH会导致肝脏瘢痕形成，从而导致永久性疤痕形成（肝硬化）和肝癌。MASH通常伴有以下并发症：纤维化和肝硬化、肝功能衰竭、肝癌、心血管疾病和T2DM。 MASH适应症的美国IIa期临床研究结果 公司已在美国完成了一项HTD1801在MASH合并T2DM患者中的随机、双盲、安慰剂对照IIa期研究。该IIa期研究达到主要终点，研究结果表明，与安慰剂相比，HTD1801显著改善肝脏脂肪含量（按核磁共振成像质子密度脂肪分数评估）。2024年，公司在全球多项会议上展示了IIa期的成果。 IIa临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、给药18周的研究，参与试验的患者为100人，试验达到了首要终点及重要的次要终点，表明HTD1801具有给患者带来综合获益的潜力，且安全耐受。 MASH：美国临床IIa期试验总结 血糖获益 血糖指标方面，1000mg每日两次组的HbA1c较基线下降0.6%，而500mg每日两次组下降0.3%，安慰剂组增加0.1%。在达到血糖偏高（HbA1c高于6.85%）的患者中，1000mg治疗组的HbA1c相较基准下降0.8%，500mg组下降0.7%，对照组没有下降，HTD1801对患者的血糖控制有一定改善。 肝脏获益 安慰剂组、500mg每日两次组和1000mg每日两次组的相对肝脂肪含量较基线均有显著降幅。此外，服用HTD1801 1000mg每日两次的组别体重也较安慰剂组减轻更多；高剂量组的甘油三酯水平下降了18%，而安慰剂组下降了8%；接受HTD1801 1000mg每日两次治疗的患者中，37%的患者肝脂肪含量至少减少了30%，我们认为这支持了HTD1801在MASH中的组织学益处。 校正T1值（cT1）是一种基于核磁共振（MRI）的肝脏评估定量指标。此前研究表明，cT1值降低超过80ms与肝纤维化和NAS（非酒精性脂肪肝活动评分）的组织学改善相关。如上所述，1000mg每日两次组的cT1值平均降低61ms，而安慰剂组平均降低15ms。治疗后达到cT1降幅大于80ms的患者比例达到了38.5%，患者对药物有较高的响应。 高胰岛素血症患者亚组的效果 在高胰岛素血症患者亚组中，也看到了统计意义上明显的治疗效果。一日两次HTD1801 500mg和一日两次HTD1801 1000mg的患者组分别比基线体重下降了2.7和8千克，减重效果显著优于安慰剂组；肝脏脂肪含量相对基线分别下降13.5%和40.1%，降脂效果显著优于安慰剂组。 MASH适应症的IIb期临床试验正在进行中 前关于MASH适应症的IIb期临床试验正在进行中，地区涵盖美国、中国大陆、中国香港。目前已经完成患者入组，预计25年获得初步结果。主要的研究目标为，评估与安慰剂相比，HTD1801对患有MASH伴纤维化且合并T2DM或糖尿病前期的受试者的组织学改善程度。首要的临床终点为自基线NAS分数至少降低2分并且纤维化无恶化；或MASH逆转（CRN炎症得分为0或1），气球样得分变为0，且纤维化无恶化。 CKD适应症 CKD（慢性肾病）是一种进行性疾病，其特征为肾功能随时间逐渐丧失。肾脏负责过滤血液中的废物和多余液体，一旦受损，其关键功能将难以有效发挥，最终可能需要依赖肾脏替代治疗，如透析或肾移植。 根据公司公告，公司首次提出HTD1801在CKD领域中具备显著治疗潜力，在相关药物的竞争格局中展现出改善eGFR变化趋势的优势。一项为期24周的临床研究显示，在T2DM合并轻度肾损（eGFR基线：60–89mL/min/1.73m²）的患者中，HTD1801治疗显著改善了eGFR，且未观察到血清钠和钾水平的变化，显示具备良好的电解质稳定性。临床前研究进一步证实了HTD1801的肾脏保护潜力。研究表明，HTD1801可降低血清肌酐和尿素氮水平，减少尿量和微量白蛋白尿。此外，组织学评估显示其可减轻肾脏炎症和纤维化，并恢复肾小管和肾小球的结构。 基于以上发现，公司目前正在筹备HTD1801治疗CKD的II期临床研究。 19同时，8月公司发布公告，将与与中国医学科学院医药生物技术研究所（药生所）共同开展课题合作，评估HTD1801对糖尿病伴慢性肾病(CKD with T2DM)的治疗潜力。 HTD1801的其他适应症的潜力 其他在研管线的潜力： HTD4010是一种处于I期临床阶段的多肽药物，用于治疗如长期严重酗酒或急性大量饮酒导致的酒精性肝炎等复杂的、危及生命的疾病。酒精性肝炎的特点为严重的炎症，并最终导致肝功能衰竭和死亡。HTD4010属Toll样受体4的抑制剂，具有调节先天免疫反应及因此产生的肝脏炎症（酒精性肝炎发病的主要诱因）的潜力。公司在2025年的国际权威科学会议（包括欧洲肝脏研究协会年会及消化疾病周(DDW)）上展示了HTD4010的临床前研究结果及治疗潜力。 HTF1037是一种处于临床前阶段的线粒体解偶联剂，其机制是通过增加能量消耗实现减重，可单独使用，亦可与GLP-1受体激动剂或与其他减重疗法联合使用。在临床前研究中，HTF1037显示出在减少体重的同时保留肌肉，并带来许多其他代谢益处，包括改善肝脏健康（降低肝脏总胆固醇和甘油三酯、NAS、AST、ALT）、降低空腹胰岛素╱血糖水平以及减少活性氧(ROS)增强肌肉耐力。与司美格鲁肽联合使用时，HTF1037显示出额外的减重效果，并逆转了由于单独使用司美格鲁肽导致的肌肉损失，同时在停止司美格鲁肽治疗后抑制体重反弹。在临床前安全性评估中，HTF1037显示出良好的安全性。 HTF1057是一种处于临床前阶段的线粒体解偶联剂，正在被开发为用于治疗神经退行性疾病的药物候选物。在临床前研究中，HTF1057已显示出显著的神经保护作用，包括改善行为缺陷、挽救由毒素损伤诱导的神经元丢失，以及抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的启动。此外，HTF1057还增加了脑源性神经营养因子(BDNF)水平。这些发现支持其作为帕金森病治疗药物的潜力。 HTD1804是一种处于临床前阶段的小分子多功能药物，用于治疗肥胖。肥胖已成为日益增长的全球性健康风险，伴有广泛的合并症，其中心血管疾病及2型糖尿病最为常见。临床前研究表明，HTD1804或为能量代谢的重要调节剂，可保护心血管，有效降低肥胖动物体重，且具有降脂降糖的作用。公司正在评估新增候选药物HTD1804对肥胖症的治疗效果。 21HTD1805为处于临床前阶段的多功能小分子药物，用于治疗代谢疾病。HTD1805按与HTD1801类似的设计原理制备，其活性成分所展现的有效性和安全性凸显HTD1805在治疗多种代谢疾病方面的潜力。 HTD2802为处于临床前阶段的多功能药物，旨在治疗炎症性肠病，这是一种常见的胃肠道失调。现有的炎症性肠病药物在许多患者中无法充分控制其症状及并发症。在临床前研究中，HTD2802对改善大便形成、缓解异常的体重降低、减少粪便隐血的发生，以及降低炎症细胞因子水平及预防病理性损伤均表现出积极作用。 行业：代谢病市场空间广阔 根据灼识咨询的数据，受高危人群增加、公众健康意识提升、患者购买力增强以及新疗法可能问世的推动，全球主要代谢和消化系统疾病市场规模预计将从2022年的3300亿美元增长至2032年的6870亿美元，复合年增长率（CAGR）为7.6%。灼识咨询预计，到2032年，主要代谢疾病的市场规模将达到4580亿美元，2022至2032年的复合年增长率为11.1%。相比于消化系统疾病的市场规模，代谢疾病的市场规模增速更高，在23年规模超过