[国家药品监督管理局食品药品审核查验中心]：细胞治疗产品生产检查指南

一、目的和适用范围

本指南旨在指导检查员对细胞治疗产品生产现场进行检查，依据《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》及附录，参考《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，结合现阶段我国细胞治疗产品生产质量管理实际制定。检查员可参照本指南的要求，对企业的生产质量管理进行检查，结合现场实际情况基于风险综合评价其生产质量管理情况。本指南适用于按药品批准上市的经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品，不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。

二、法规依据

本指南依据多项法律法规和标准，包括《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国生物安全法》、《病原微生物实验室生物安全管理条例》、《药品生产监督管理办法》、《药品注册管理办法》、《中华人民共和国药典》、《药品生产质量管理规范（2010 版）》及附录、《药品检查管理办法（试行）》、《药品记录与数据管理要求（试行）》、《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》、《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023 年第 132 号）等。

三、检查要点

（一）总体要求

细胞治疗产品供者材料来源于人体，具有天然的个体差异性，其来源、类型、用途、性质、功能、生物学活性、可能携带的传染病病原体等特征，都有可能对产品质量与生产工艺造成影响。
细胞治疗产品不能终端除菌和除病毒，外源因子污染风险高，生产过程中使用的材料和加工条件为特定细胞和微生物的生长提供条件，生产过程需要精心设计和控制，以免进一步增加产品的可变性。
基于细胞的产品，生物材料引入的可变性在生产过程或者过程控制中无法消除，因此检查时应特别关注企业对生物材料的有效控制、稳定的生产过程和过程控制。
细胞治疗产品的供者材料（如血液、组织等）与产品，对贮存与运输温度和时限要求严格，稳定性易受影响。
细胞治疗产品的生物材料主要来源于人体组织、细胞、血液等，应特别关注病原微生物感染筛查，尤其对于同种异体供者。
细胞治疗产品应严格避免不同供者材料发生混淆、差错，确保供者材料或细胞产品与患者之间的匹配性。
上市许可持有人与所有相关方（如细胞治疗产品生产企业、生物材料供应方、储运服务方、委托检验方、医疗机构等）之间应签订协议。

（二）质量管理

细胞治疗产品上市许可持有人与药品生产企业应在《药品生产质量管理规范》以及相关附录要求基础上，建立与细胞治疗产品特点和生产模式相适应的质量管理系统。
风险管理：企业应参照 ICH Q9（R1）《质量风险管理》建立风险管理流程文件并执行，包括污染控制策略、变更、偏差、验证、共线生产、工艺参数评价、不良反应调查、投诉、召回和产品质量回顾等。
数据可靠性管理：企业应建立数据可靠性管控程序，确保自供者材料运输到产品运输过程中的运输、生产、检验、贮存等环节产生的数据应满足归属至人、清晰可溯、同步记录、原始一致、真实准确的基本要求。
管理评审：企业建立管理评审的书面程序或采取其他适宜方式定期对产品生产质量情况进行定期回顾分析，及时采取措施控制质量风险。
机构和人员：细胞治疗产品上市许可持有人高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同人员及供应商、医疗机构、经销商、服务商等共同参与并承担各自的责任。
确认与验证：细胞治疗产品上市许可持有人应建立验证总计划，确定需完成的确认与验证工作，包括厂房、设施、设备确认，运输确认，清洁验证，工艺验证，分析方法确认与验证，无菌工艺模拟试验，再确认和再验证、持续工艺确认等。
产品放行：企业应按照注册批准证明文件和《药品生产质量管理规范》要求，建立产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。
变更管理：细胞治疗产品变更类型多样，存在生产场地新增/转移，基因修饰系统变更，生产频次变更，贮藏运输和使用条件变更、分析方法优化、生产用原材料变更、质量标准和限度变更、操作流程更新、设备新增或更换、厂房设施改造等多种情况。企业应建立变更管理程序，明确变更定义和分级要求，应用质量风险管理工具开展变更控制。
偏差管理：细胞治疗产品生产工艺复杂，且细胞治疗产品生产使用的供者材料易受供者状态影响而导致偏离企业既定要求，存在生产失败概率。细胞治疗产品上市许可持有人应建立相应的偏差处理程序，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及采取的纠正和/或预防措施，并有记录。
物料供应商管理：细胞治疗产品生产用物料种类繁多，包含直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料、生物源性物料、辅料、内包材及检验用关键试剂耗材等。药品上市许可持有人应基于风险建立物料的质量标准和物料供应商管理程序，定期对物料供应商（制造商和/或分销商）进行质量审计，并对主要物料供应商进行现场审计，以确认它们符合要求。
产品质量回顾：细胞治疗产品上市许可持有人应建立产品质量回顾管理程序，每年对所生产的产品进行产品质量回顾分析并形成书面报告，并采取必要的纠正和预防措施，以及时管控识别的不良趋势或风险。
投诉、退货和召回管理：企业应建立投诉负责部门并配备相关人员以及投诉管理流程，应重点检查投诉来源、分类、调查和处理。对潜在与产品质量相关的投诉进行调查，对投诉调查的根本原因和整改措施的执行情况进行确认，并考虑这些原因和措施对产品风险管理的影响，必要时启动召回程序。企业应按照相关法规要求建立退货/召回程序，并按程序执行。
委托生产、外包活动管理：对委托他人生产细胞治疗产品的上市许可持有人，应关注药品上市许可持有人和受托方之间应明确建立委托协议和质量协议，明确产品的出厂放行和上市放行责任；工艺验证、清洁验证、检验方法验证审批职责；共线生产风险评估审批职责；物料供应商的审批及管理职责；产品相关变更、偏差审批职责；产品质量回顾分析职责；投诉、退货、不良反应和召回的责任和义务；医疗机构管理、经销商管理、承运商管理、GMP 服务商等活动管理的责任和义务；上市后变更的管理和责任；上市后风险管理和安全处置责任等事项。
自检：细胞治疗产品上市许可持有人应建立相应的自检程序，明确检查人员组成要求、检查重点和频率等要求，并有记录。在《药品生产质量管理规范》基础上，自检范围还应结合细胞治疗产品特有的风险点，如供者筛查与供者材料、产品追溯系统等内容。

（三）厂房与设施设备

细胞治疗产品的生产车间布局、洁净级别、设备布局等设计应与生产工艺/操作、产能相适应，最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错。
细胞治疗产品不同生产步骤中间产品、供者材料、主要物料的贮存、传递、使用的厂房设计应防止污染与交叉污染、混淆和差错，考虑因素包括物料准备（车间暂存）、不同生产操作间人、物流走向、物料传递方式、废弃物处理和传递、工艺设备是否密闭、清洁消毒等。
细胞治疗产品、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料若存在共线生产的情况，应评估多产品或多基因修饰载体共线生产的风险，并采取恰当措施降低风险。

（四）物料及产品

细胞治疗产品生产用物料包括供者材料、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料、内包材、培养基、一次性耗材及密闭系统、磁珠和激活抗体等，供者材料管理详见（九）供者材料与医疗机构管理。
企业应当综合考虑所生产的产品质量风险、物料用量以及物料对产品关键质量属性的影响程度等因素，依据风险对物料进行管理。应按照风险级别对物料制定质量标准并按要求进行入厂检验放行。
细胞治疗产品、直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料的生产过程中，可能涉及使用一些人或动物来源的材料，例如载体生产的牛血清、细胞治疗产品生产中可能使用到的人血清、白蛋白、饲养细胞等。检查时，应关注引入TSE/BSE和其他外源病毒因子的风险评估，并制定相应控制措施，例如供者筛查管理、供应商评估、物料的生产工艺控制（如去病毒工艺的运用）、相应的病毒检测等。
有温度控制的物料，企业应评估物料转运过程中可能的脱冷链状态对物料造成的影响，根据风险评估制定物料转运方式，选择的转运方式不应对物料的质量造成影响。物料传递至洁净区，需注意其消毒方式不应对物料的质量和产品的生产造成影响，尤其是直接接触产品的一次性耗材，应评估其消毒剂残留对生产的影响。
细胞治疗产品对温度条件敏感，产品储运过程中应关注温度波动对产品质量的影响，以及其他可能的干扰因素。宜配备产品追溯系统，以保证产品与患者的匹配性，具体要求详见（八）产品追溯系统。
细胞治疗产品或其主要物料（如载体和质粒等）的制备过程中，通常会用到细菌、病毒等涉及生物安全的物料。因此，在细胞治疗产品的不合格中间品及产品的处理过程中，除常见的不合格品处理审批流程外，处理过程应遵循生物安全相关的规程，例如暂存管理、台账追踪、个人防护用品佩戴、灭活操作及记录，灭活设施的验证和定期监测等。

（五）生产管理

细胞治疗产品的生产应符合药品生产许可和注册批准的要求。本章节所列工艺步骤及生产流程图均为列举，不同细胞治疗产品工艺存在差异，检查员应按照注册批准证明文件批准的工艺开展检查。
细胞治疗产品的生产工艺主要包括但不限于：供者材料领用、组织解剖和消化、细胞分离、细胞分选、细胞建库、细胞冻存和复苏、细胞活化、基因修饰系统和/或其他赋予细胞特定功能材料的转导、细胞扩增培养、细胞收获、制剂和分装、细胞产品冻存等。
直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予细胞特定功能材料的生产，包括病毒载体、质粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白质-RNA复合物等，其生产、检验和放行等过程应最大限度的避免污染、交叉污染、混淆与差错，保证产品质量符合预定用途和注册批准要求。

（六）质量控制

细胞治疗产品是一类“活细胞药物”，具有起始细胞来源及类型多样、批次规模小、全程无菌生产、最终制剂成品批量小、临床使用需求急迫等特点，故细胞治疗产品的生产工艺及产品质量特征有别于其他化学药品和生物制品，应关注细胞治疗产品企业制定的质量控制策略，以确保产品按照注册批准的方法进行全项检验并符合要求。
对于直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料的检验项目、检测方法、仪器设备，以 CAR-T 细胞产品生产使用的慢病毒载体为例（实际以企业获得批准的注册标准为准），其主要检验项目列举如下：常规检查、鉴别、含量与活性、杂质、安全性。
对于细胞治疗产品的检验项目、检测方法、仪器设备，以 CAR-T细胞产品为例（实际以企业获得批准的注册标准为准），其主要检验项目列举如下：常规检定、含量及纯度、活性、非目的细胞残留及工艺相关杂质、安全性、CAR 阳性基因拷贝数、复制型病毒。

（七）包装和标签

细胞治疗产品通常在（气相）液氮条件下进行贮藏和运输，内包材一般采用细胞冻存袋或冻存管，细胞冻存液成分中含有一定浓度的二甲基亚砜（DMSO）和其他物质。关注包材相容性研究，例如包材相容性研究使用的DMSO含量与制剂中DMSO实际浓度是否一致。关注内包材和其他直接接触产品的组件是否进行必要的质量控制，例如外观、可见异物（颗粒物等）、完整性检查以及无菌性等，以降低其他异物引入的风险。
细胞治疗产品包装生产工艺不同于常规药品，以自体细胞产品为例，通常在产品冻存前先进行贴签，在产品发运前可能还会进行外包