粉液双室袋产品检查指南

目录 1目的.........................................................................................................1 3.1处方工艺..........................................................................................33.2关键质量属性..................................................................................5 4粉液双室袋产品风险因素分类.............................................................5 4.1包装材料..........................................................................................54.2原辅料..............................................................................................74.3特殊工艺步骤风险..........................................................................74.4设施设备........................................................................................10 5粉液双室袋产品药品注册研制现场核查要点..................................11 5.1处方和工艺....................................................................................115.2样品试制........................................................................................125.3原辅料与药品的包装材料和容器...............................................125.4质量控制........................................................................................135.5技术转移........................................................................................135.6稳定性研究....................................................................................14 6粉液双室袋产品药品注册生产现场核查要点..................................15 6.1厂房与设施、设备........................................................................156.2物料................................................................................................16 6.3批量生产........................................................................................166.4质量控制........................................................................................17 7粉液双室袋产品药品生产质量管理规范符合性检查要点..............17 7.1质量管理系统................................................................................187.2厂房与设施、设备系统................................................................197.3物料系统........................................................................................217.4生产系统........................................................................................217.5质量控制系统................................................................................257.6数据完整性和记录管理................................................................26 9参考法规和指南...................................................................................27 1目的 粉液双室袋产品作为一种新型即配型输液配制系统，在工艺研制和生产过程中有其特殊性。本指南在我国现有法规标准要求基础上，基于风险的检查要求，围绕粉液双室袋产品工艺技术特点，对其检查过程中可能存在的区别于常规制剂的特殊关注点进行提示，为粉液双室袋产品现场检查提供参考性指导，提升检查员的专业化检查能力。 2适用范围 本指南作为粉液双室袋产品注册现场核查及药品生产质量管理规范符合性检查的技术指导文件，基于粉液双室袋产品目前的生产技术条件、现行法规框架和粉液双室袋产品特点，分析可能影响产品质量的风险，阐述粉液双室袋产品在注册研制和生产现场核查与药品生产质量管理规范符合性检查中不同于常规制剂的检查重点。 本指南仅针对弱焊结构的粉液双室袋产品，示意图如下： 注：部分粉液双室袋产品的粉体室和阻隔膜之间装有干燥剂、脱氧剂 3粉液双室袋产品特点简介 粉液双室袋产品是在普通塑料输液袋的基础上，采用特殊技术将其隔成两个独立的封闭腔室，包括粉体室和液体室，分别封装固体药物和配伍溶液，临用时将两室贯通，混匀后用于静脉滴注的即配型注射剂。 粉液双室袋产品的生产工艺包含了液体室的最终灭菌生产工艺和粉体室的无菌生产工艺，其区别于常规注射剂的特殊性主要存在于制袋（弱焊）、灭菌干燥、灭菌干燥后无菌传递、无菌分装、阻隔包装等生产步骤。粉液双室袋产品中的弱焊结构与产品质量密切相关，是保证其在生产、贮存、流通时有效隔离，在临床使用时较小压力下 即可开通的关键。 粉液双室袋产品的无菌保证水平及产品质量应当符合当前对注射剂产品的基本要求且不得低于分别采用常规容器包装的同产品。直接接触药品的包装材料材质应当与药物无相互作用，同时应当能够耐受制剂的灭菌条件，有利于灭菌干燥后粉体室的无菌分装。 3.1处方工艺 3.1.1处方 粉液双室袋产品的处方包括两部分：（1）粉体室：无菌原料药（含混粉）；（2）液体室：粉体室的配伍溶液，多为氯化钠注射液、葡萄糖注射液等常规注射液。配伍溶液应当符合药品说明书中用法用量要求，以保证药物粉末在溶解后的浓度与临床使用时推荐的药物浓度一致。 3.1.2生产工艺 粉液双室袋产品的生产工艺主要包括液体室药液配制与过滤、制袋（弱焊）、灌封、灭菌干燥、灭菌干燥后无菌传递，粉体室无菌分装、阻隔包装、外包装等。 粉液双室袋产品常规生产工艺流程图： 注：部分工艺流程可能存在差异，如单独对液体室进行100%的密封性检查。 特殊工艺步骤如下： （1）制袋（弱焊）：将包装材料制袋，并通过弱焊结构，将袋严格分隔成两个独立的腔室，可分别灌装配伍溶液和固体药物，临床使用时在较小压力下即可开通，使两室贯通。 （2）灭菌干燥：一般采用湿热灭菌工艺，并对灭菌后双室袋进行干燥，以保证无菌状态及干燥后粉体空室的水分符合要求。 （3）灭菌干燥后无菌传递：灭菌干燥后的中间产品无菌传递至无菌分装区域。 （4）无菌分装：经除静电、切口开袋、粉末分装、焊接密封，可根据粉体室药物理化特性充入惰性气体进行保护。 （5）阻隔包装：鉴于粉体室某些药物对光、湿、氧气等敏感，通常采用特殊的包装材料（如粉体室外层单侧或双侧覆阻隔膜），粉体室和阻隔膜间使用干燥剂、脱氧剂及其他技术措施，以达到遮光、防止水蒸气穿透、隔氧等目的。 （6）密封性检查：粉体室和液体室分别封装固体药物和配伍溶液，均需开展密封性检查，两室密封性检查方法存在差异。 3.2关键质量属性 粉液双室袋产品作为兼有粉体和液体的无菌制剂，在关键质量属性研究时，除微生物、不溶性微粒、细菌内毒素/热原以外，应当对粉体室和液体室的内容物进行研究，依据产品特点设置。此外，基于粉液双室袋产品的特点，还包括弱焊开通力以及弱焊开通前后溶液中的不溶性微粒变化等。 4粉液双室袋产品风险因素分类 本指南以风险管理为原则，结合粉液双室袋产品的特点，对存在的风险进行识别和分类。 4.1包装材料 4.1.1药品包装容器（材料）的选择 普通塑料包装材料的某些理化性质，如机械性能、透光、透水（蒸 汽）性等，无法应用于某些不稳定药物，且无法实现弱焊以及与阻隔膜的良好焊接，应当选择粉液双室袋产品适用的膜材。 应当对粉液双室袋产品膜材进行全面的物理、化学等性能考察，并关注膜材的微生物、不溶性微粒的控制水平。 对光、湿、氧气等敏感的药物，可在粉体室外层单侧或双侧覆阻隔膜等特殊包装材料作为保护性包装，并对阻隔膜的透光、透水（蒸汽）、透氧性和焊接热合强度等理化性质进行考察。 粉体室和阻隔膜间使用干燥剂、脱氧剂以除去水分、氧气的，应当依据包装材料的阻隔性能以及药物稳定性考察结果选择干燥剂、脱氧剂的种类和具体用量，并便于在生产及临床使用时观察粉体室药物状态等。 应当对粉液双室袋包装容器（材料）是否耐受制剂的灭菌条件进行考察，需评估包装容器适应性温度与灭菌温度的匹配性；同时评估灭菌干燥后对粉体室无菌分装的影响。 应当考察粉液双室袋包装容器静电、厚度等因素对无菌分装以及焊接的影响。 应当研究粉液双室袋包装容器的规格尺寸与被包装药品规格的适用性。 4.1.2药品包装容器（材料）相容性研究 粉液双室袋产品包装容器（材料）的性质应当能够保障产品质量和安全性，包括粉体室、液体室及弱焊开通后的混合溶液。开展包装容器（材料）安全性（生物学和毒理学等）评价应当参照相关技术指 导原则进行注射剂与包装容器的相容性研究，重点考察直接接触药品的包装容器（材料）对产品的关键质量属性，如性状、溶液的澄清度与颜色、pH值、有关物质、不溶性微粒、可见异物、含量等检测指标的影响；评估包装容器（材料）中的元素杂质及各类可提取物是否存在迁移而导致的安全性风险。 4.1.3印字油墨/色粉的选择 应当降低印字油墨/色粉脱落及迁移对粉液双室袋产品的质量风险，对印字油墨/色粉的脱落以及迁移进行研究，并确定印字油墨/色粉的生产商、种类、用量。 4.2原辅料 4.2.1原辅料的理化性质研究 原辅料的理化性质研究主要是为了判断对产品关键质量属性的影响，