工艺验证检查指南发布，企业应作何关注？

2025弗戈制药工程国际论坛2025.9.18无锡 主讲：张瑜华职务/职称：三级调研员/副主任药师 讲师介绍 执业药师、副主任药师，大学客座教授。景德镇市专业技术拔尖人才，景德镇市3+1+X产业人才，江西省、吉林省药监局药品检查员，江西省、广东省、广西省科技厅科技评审专家，多个平台荣誉讲师及特聘专家，中国医药报法治专栏特约专家，在国家级、省级药学杂志发表学术论文20余篇，中国医药报（中国食品药品网）发表解读类文章60余篇；编写论著5部，其中《药品GMP、GSP检查实战要点》由中国医药科技出版社出版发行，多次参加GMP、GSP检查及飞行检查。联系电话：13607982557（微信） 目录 对工艺验证的体会五四现场检查重点关注点及缺陷举例如何进行工艺验证及持续工艺确认三工艺验证的要求二工艺验证的目的及原则一 4月7日，CFDI发布《工艺验证检查指南》，共分八部分23条。作为药品检查技术指导文件，概述了工艺验证的原则、类型、方法等，提出产品工艺验证实施的一般要求和特殊情况的技术考虑，并从工艺验证计划、工艺验证前提条件的确认、工艺验证的实施等方面，阐述了商业规模生产工艺验证及持续工艺确认的检查重点。 工艺验证是保证药品质量安全和有效的重要活动，贯穿于药品研发和药品上市的各个阶段，确保药品上市许可持有人、药品生产企业能够始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的产品。即GMP第一百四十条规定，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 本指南着重阐述商业规模生产工艺验证和持续工艺确认的原则和建议，即不包含研发阶段的工艺验证。 一、工艺验证的目的及原则 工艺验证的目的 能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品，能够有效控制关键操作，能够证明一批产品内部和批与批之间是均质的。产品质量、安全性、有效性是设计出来的，中间控制和成品检查不足以保证产品质量，对每一生产工艺进行控制，以确保成品符合设计特性与质量特性，符合质量标准在内的所有参数，工艺验证对保证产品质量至关重要，质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期的使用目的。 一、工艺验证的目的及原则 工艺验证的原则 一是全生命周期管理原则。工艺验证应当贯穿于产品生产工艺的整个生命周期。从第一阶段工艺设计开始，通过工艺开发、工艺放大获得产品和工艺知识，确定商业规模生产工艺；到第二阶段商业规模生产工艺验证，对工艺设计进行评估，确认工艺是否具备可重现的商业化生产能力；再到第三阶段常规生产的持续工艺确认，证明生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 二是质量风险管理原则。质量风险管理贯穿于工艺设计阶段、产品研发阶段、商业规模生产工艺验证阶段、常规的商业规模生产阶段全生命周期验证工作中，质量风险管理是动态的、持续改进的。 二、工艺验证的要求 一是文件化。企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。 二是标准化。必须根据注册文件制定生产工艺，设置参数和标准，并进行验证，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的产品。 三是重现性。持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品，三个连续批号的产品验证证明其重现性，生产工艺的关键因素和参数能得到有效控制，使成品最大限度地符合设定的质量标准。 三、如何进行工艺验证及持续工艺确认 工艺验证前准备。工艺验证前，应当确认已经完成工艺设计、技术转移、关键物料供应商批准、厂房设施设备确认、分析方法确认或验证。工艺验证方案。工艺验证实施前应当制定工艺验证方案，根据研发数据或工艺知识明确关键工艺参数（CPP）、关键质量属性（CQA）和相关可接受标准。工艺验证方案应当经过相应部门（包括质量管理部门）的审核和批准后，方可执行。工艺验证的开展。验证实施人员应当按经批准的工艺验证方案要求有序实施验证活动，验证过程中的记录应当及时、准确、清晰并有适当的说明。工艺验证报告。工艺验证结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，必要时使用统计学工具对数据进行分析，判断是否符合工艺验证方案要求，生产工艺是否处于受控状态，并明确工艺验证结论，撰写验证报告。持续工艺确认。持续工艺确认的设计始于工艺控制策略的建立，持续工艺确认计划应当纳入验证总计划中。关注是否有持续工艺确认方案、持续工艺确认报告、持续工艺确认取样计划、数据分析和趋势分析等。 四、现场检查重点关注点及缺陷举例 检查员在现场检查中，多基于产品的质量特性、法规要求、工艺验证的策略（类型、方法）评判工艺验证的科学性、合理性，重点在工艺验证能否确保药品生产过程能稳定、可控地生产出符合预定用途和注册要求的产品。 1、检查工艺验证计划 1.工艺验证前是否进行了风险评估。是否使用质量风险管理方法；是否详细记录用于支持验证活动的风险评估方法；执行风险评估的人员是否对产品、工艺、设备等有充分的认识和经验；是否评估出工艺中关键物料、关键设备、关键步骤、关键控制点、关键工艺参数；是否针对关键工艺及关键工艺参数制定控制策略等。 2.是否基于风险评估制定工艺验证计划。检查工艺验证计划是否完整，包括验证的范围、目标、设计和计划的合理性，工艺验证的策略（类型、方法）是否适当；工艺验证采用的方法是否与工艺验证类型相适应。 四、现场检查重点关注点及缺陷举例 2、检查工艺验证前提条件的确认 1.对照验证总计划，检查工艺验证前设备、设施是否已经确认；检查相关的性能确认结果能否符合即将验证的生产工艺要求。 2.对照工艺验证方案、中间产品质量标准、成品质量标准，检查工艺验证所用的分析方法是否已进行验证或确认并符合要求。 3.对照供应商清单，检查工艺验证批次生产前，原辅料、包装材料的生产商（供应商）是否已批准确认。 4.对照工艺验证方案/报告/记录、人员培训档案及记录，检查日常生产操作人员是否在工艺验证前经过了适当的培训，并参与工艺验证批次生产。 四、现场检查重点关注点及缺陷举例 3、检查工艺验证的实施 1.查看工艺验证方案。方案中是否明确关键工艺参数、关键质量属性和相关可接受标准；验证方法、验证批次是否与风险评估的结果一致，是否与预定的验证计划相符。 2.查看工艺验证报告及记录。验证方法、验证批次、关键工序、关键工艺参数是否与方案一致，相关可接受标准与研发数据或工艺知识是否相符；对照产品工艺规程及相关操作规程，检查工艺过程及工艺参数与工艺验证报告相关要求是否一致；生产记录中工艺步骤和参数执行是否与工艺规程一致，参数范围及数值等与验证的工艺一致；是否进行偏差调查，对采取纠正预防措施的有效性是否进行评价；检验记录是否存在超出标准（OOS）、超出趋势（OOT）、异常数据（AD）的并进行相应处理。 四、现场检查重点关注点及缺陷举例 3.查看持续工艺确认计划和报告。是否采用合适的工具对已验证的工艺变化和工艺性能进行判断，工艺和产品质量是否始终处于受控状态。 4.查看CQA。工艺验证及持续工艺确认时产品关键质量属性（如含量、杂质）是否在规定的限度内。 5.查看变更再验证情况。原辅料、包装材料、生产工艺、生产设备、生产场地等变更的产品工艺再验证情况，是否符合预定的验证计划。 四、现场检查重点关注点及缺陷举例 6.查看产品质量回顾分析报告。如工艺性能发生漂移时及影响产品质量重大偏差的情况下，是否根据评估进行工艺再验证。 7.查看无菌工艺模拟试验。无菌生产工艺是否在产品工艺验证前完成相关的无菌工艺研究和控制，非最终灭菌无菌工艺模拟试验是否开展，无菌工艺模拟试验的技术要求是否合理等。 8.查看相关档案。验证文件（方案、报告、记录等）是否保存完整，是否按照规定保存期限进行保存。 四、现场检查重点关注点及缺陷举例 4、工艺验证缺陷举例 1、部分制剂及设备超过5年未开展再验证，如维生素E乳膏工艺再验证、ZB-3A型乳化机设备再验证。（第59条） 2、强力枇杷露贮存条件为密封，置阴凉处（不超过20℃），销售时为常温运输，企业未对该产品的运输条件进行验证和确认。（第105条） 3、《生脉饮（党参方）生产工艺（200万mL、玻璃瓶装）再验证方案及报告》（编号：SOP-060422-001）中未包含成品微生物限度检查结果。（第148条） 4、2024年7月，企业培养基无菌模拟灌封验证使用了2台灌封机，但《培养基无菌模拟灌封试验再验证（A线）》（文件编号：VLD-GZ-001）报告中分液器最终清洗水检测记录未注明灌封机编号；（4）培养基无菌模拟灌封验证方案模拟针头调整、更换，但报告及视频中仅进行了针头调整。（第148条） 四、现场检查重点关注点及缺陷举例 5、已完成验证并归档的TAS-990型原子吸收分光光度计验证文件中的验证证书未出具审批意见并签名；（第148条） 6、《酒蕲蛇工艺验证报告》（编号：TEC-QR-GY-018(00)及验证批生产记录中未对包装工序的热封温度参数进行记录；验证批酒蕲蛇（批号：220402）闷润时间为1小时20分钟，与《酒蕲蛇生产工艺规程》（编号：TEC-GY-YP-018（00)）中规定的2~4小时不一致；《酒蕲蛇生产工艺规程》（编号：TEC-GY-YP-018（00)）未明确闷润工序完成的检查方式（直接观察、手捏、指掐、弯曲等）。（第148条） 7、小容量注射剂车间净化空调系统再验证报告(文件编码：VLD-GS -001-2018(1))未对设定的回风温湿度、监测到的回风温湿度进行比对分析。（第148条） 四、现场检查重点关注点及缺陷举例 8、《精烘包传递窗再确认报告》（编号：FU-0009-R01）“6.1.4气流流向流型测试”的实验视频未按确认方案要求在C级洁净区一侧拍摄（实际在一般区拍摄视频）（第148条） 9、盐酸金刚烷胺糖浆工艺验证报告（编号SYJFR/VP/GY/04/20/01/00）中未将盐酸金刚烷胺含量测定的检验原始记录归档。（第148条） 10、《烫水蛭生产工艺规程》（编号：TEC-GY-YP-044（00））4.3.3.3.4切段项下规定按《不锈钢切片机使用、维护、保养、标准操作规程》进行切段操作，但企业烫水蛭工艺验证的烫水蛭（批号：240902）批生产记录中，切制工序记录生产设备为剪刀，企业未根据验证的结果修订工艺规程。（第149条） 四、现场检查重点关注点及缺陷举例 11、企业部分产品工艺规程的参数未按照工艺验证结果及时修订：（1）《睾丸片生产工艺规程》（编号：STP/GY/ZJ/006/00）4.3.3.1.10工艺参数规定“清洗后睾丸干燥时干燥温度控制在70~80℃，干燥时间：≤8小时。”但《睾丸片工艺与产品再验证方案（批量：20万片）》（编号：STP/YZ/GY/006/00）验证批次记录的睾丸干燥时间均需要24小时左右；（2）金胆片（批号：231201）批包装记录中塑瓶包装程序记录：主机速度、理瓶速度均为85瓶/min，数片速度为80瓶/min。《金胆片工艺规程（B线车间）（批量：155.54万片）》（编号：STP/GY/ZJ/012/03/LYS）对该工序的参数设定为：“转速50-60瓶/min、数片速度50-60瓶/分钟”，但《金胆片（B线）工艺与产品再验证方案（批量155.54万片）》（编号：STP/YZ/GY/008/00）验证的工艺参数主机速度为“30-90瓶/min”。（第149条） 五、对工艺验证的体会 1、组建良好的工艺验证团队。GMP第二十四条规定，确保完成生产工艺验证是生产管理负责人和质量管理负责人共同的职责。验证是一项跨部门的工作，与多个部门有关，需要相关部门的密切合作。验证工作一定要有团队意识，这是做好验证工作的必要条件，因此团队组成应至少有生产部、OA、QC、设备部、物料部等。 2、制定详细的验证总计划及验证方案。验证总计划应当至少包含如下