CGT产业现状与未来趋势蓝皮书

摩炳咨询2024年6月 CGT优势明显，政策完善加速新药研发01. 02.CGT药物研发和市场全景图谱 03.CGT领域交易/投融资分析 04.CGT领域创新趋势 01.CGT优势明显，政策完善加速新药研发 CGT优势分析：突破“难以成药”束缚，研发成功率高 CGT分为细胞疗法和基因疗法 中国CGT政策不断规范完善 CGT分为细胞疗法和基因治疗 细胞基因疗法(Gene & Cell Therapy，简称GCT/CGT）指将确定的遗传物质转移至患者的特定靶细胞内，通过基因添加，基因修正、基因沉默等方式修饰个体基因的表达或修复异常基因，达到治愈疾病耳的的过程。 细胞疗法（体外治疗）：-干细胞疗法和细胞免疫疗法，后者又可分为过继细胞疗法（ACT）、肿瘤疫苗等。ACT包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）疗法、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等。基因治疗（体内治疗）：基因疗法（按照递送载体分为病毒载体和非病毒载体递送系统）、溶瘤病毒（OV）疗法、RNA干扰（SiRNA，ASO）疗法。根据目的基因的作用机理可分为治疗型（例如核酸药物）和预防型（mRNA疫苗，DNA疫苗）以及预防和治疗兼顾型（个性化新抗原基因免疫）。 CGT药物打破蛋白质层面靶点难以成药魔咒，发展潜力巨大 相比于小分子靶向药和生物药：CGT药物直接靶向DNA发挥作用，作用机制明确，打破蛋白质层面靶点难以成药魔咒，潜力巨大。根据NatureReviewsDrugDiscovery披露，蛋白质编码基因仅占整个人类基因组的约1.5%，其中和疾病无关的蛋白质占其中的85%~90%。同时，在10%-15%与疾病相关的致病蛋白中，超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白质靶点 CGT药物作用机制明确，临床成功率高 虽然CAR-T和RNAi复杂性增加了，但是药物作用的靶点更加清晰，作用机制更加明确，由此药物的LOA也大大提高。 根据美国生物技术创新组织机构（BI0）发布的2011-2020临床研发成功率数据，CAR-工疗法临床I期到获批上市的概率约17%，居于首位，其次是RNAi为13.5%，基因治疗概览为10%，低于单抗类药物12%，高于小分子药物7.5%。 CGT经历50多年的发展，相比化药、靶向药，仍处于萌芽期 从CGT自身的发展历程来看，它经历了探索期、曲折发展期和爆发期，但是跟化药和大分子小分子靶向药相比，它仍处于萌芽期 中国CGT政策不断完善规范，加速新药研发 我国CGT政策历经自由发展、调整、规范三个发展阶段：自由发展阶段监管政策法规相对滞后，内容相对简单，对CGT研究开发的多个环节所涉及的具体问题没有详细说明和规定，法规约束性不强，审批相对宽松。2016年“魏则西”事件敲响了CGT疗法安全性的警钟，中国开始加强生物安全、基因技术和生物医学等领域的立法。近年对于细胞与基因治疗的规划来看，主要以加速新药研发、开展生物技术创新等支持性规划为主：监管体系和评价方法也在不断完善，以适应技术进步和产业发展的需求： 02.CGT药物研发和市场全景图谱 CGT文献关键词分析 全球CGT药物研发全景分析 中国CGT药物研发全景分析 全球CGT专利分析 CGT药物研发和生产寻求CRO/CDMO合作是大趋势 全球及中国CGT药物市场规模预测摩炳 近5年文献CGT关键词共现网络 根据文献高频关键词之间的联系，可以划分为以下主要的聚类簇： >CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法） iPSC细胞(诱导多能干细胞)疗法 产SiRNA：随着肝靶向递送系统的突破，siRNA成为资本和研发布局的宠儿，期望共他系统的靶向性取得进一步突破. >CRISPR-Cas9介导基因组编辑疗法： sgRNA指导Cas蛋白对靶基因进行敲除，插入和突变修饰，在遗传水平上控制疾病的发生，如癌症、肝脏疾病和心血管疾病等， >其他聚类簇如：T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）疗法、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、溶瘤病毒等。 关键词反映了文献所要表现的各个主题之间的相互关系，是文章中心的核心概括。该网络中的节点代表关键词，节点的大小代表出现频次，连线粗细代表词间关系的紧密程度。 删摩·咨询 文献CGT关键词研发热度变迁 2010年以前研究出现爆发增长的词有腺病毒、分子序列数据等以基础实验性为主。随后寡核首酸阵列分析、逆转录聚合酶链反应技术(RT-PCR）、基因敲除迎来爆发，使得基因表达分析变的更加容易。 随着CRISPR技术的突破，精准医学从此开始发力，以嵌合抗原受体（CAR）技术为首的过继免疫疗法也实现了爆发增长，肿瘤免疫疗法如雨后春笋般出现。直至现在，细胞与基因治疗已成为肿瘤治疗领域的最重要方法之一 文献CGT关键词寻找研发新兴领域 根据关键词在时间序列中的位置及研究热度，将关键词分为四类： 产出现早且保持一定研究热度的经典领域； 产出现早但已经淡出视野的沉没领城； 产新出现但尚未爆发的萌茅领域； 产新出现且增长迅速的新兴领域。 CGT技术的新兴领域包括：基因编辑、嵌合抗原受体、CRISPR-Cas系统等。 全球CGT在研管线中，基因治疗占半壁江山，适应症集中在肿瘤和罕见病 据ASCGT（截至2023Q4）数据显示，全球3951项CGT临床试验中，2111项为基因治疗管线，占比为53%；878项为不涉及基因编辑的细胞治疗管线，占比为22%。 基因疗法管线阶段：主要为临床前管线，有1528项，占比75%。I、IⅡI期管线数量相当，均为13%。 基因疗法适应症分布：肿瘤和罕见疾病是首要领域，自2022年Q1以来，抗癌疗法超过罕见疾病疗法，成为临床最常见治疗类型 全球已有超70款CGT品种上市，2020年以来获批上市品种盘点 全球已有超70款CGT品种上市，2020年以来获批上市品种盘点 中国CGT在研管线集中在CAR-T，靶点CD19居多，多数在I/II期临床阶段 中国CGT在研管线647余项，除上市8款外，中请上市3项，I期临床295项，ⅡI期临床217项，ⅢI期临床20项，中请临床54项。 >临床试验中办者排名靠前为：深圳免疫基因治疗研究院、AbelZetaInc、浙江大学、华夏英泰（北京）生物、上海优卡迪生物 应用技术最普遍的为CAR-T、干细胞治疗、T细胞疗法等 >研究最集中的靶点依次为CD19、BCMIA、CD22 聚焦最多的适应症依次为非霍奇金淋巴瘤、晚期实体瘤、急性B淋巴细胞白血病、多发性骨简瘤、B细胞淋巴瘤 中国CGT在研管线各适应症及研发阶段热力图 CGT领域2024年“中国新”靶点TOP15 用全球药物研发IND及以上的靶点除去中国药物IND及以上的靶点，得到“中国新”靶点。 靶点在全球范国内已经有药物处于IND及以上研发阶段，即在成药性上获得了一定的验证；排除国内在IND及以上药物涉及靶点，即国内还没有该靶点的药物处于IND及以上阶段。 CGT 2024中国新”TOP15 靶点主要在抗肿瘤领域，84%处于临床I/II期 2023“中国新”TOP15靶点的药品中，抗肿瘤领域占比最大达51%，其次是神经系统占比15%，消化和代谢领域占比13%， 2023“中国新”TOP15靶点的药品中，绝大多数药品在国外仍然处于临床早中期，临床I期和临床II期共计占比84.2%，外于临床Ⅱ阶段的药品占比最大，为54%。 睡摩摘·咨询 中国新”靶点一DMD靶点针对罕见病杜氏肌营养不良症，FDA已批准首款药物上市 DMID（杜氏肌营养不良症），是一种致命的、多发于男性的罕见遗传性精神肌肉疾病。主要病症是肌肉组织进行性地萎缩或变性，患者一般在3-5岁首次出现症状，包括肌肉炎症、纤维化、运动能力下降等，最终发展为呼吸/或心脏衰竭等，患者在20岁之前将失去独立行走能力，自然病史寿命通常不超过30岁。 从基因遗传层面来讲，DMD是严重的X染色体隐性单基因遗传病，主要病因是位于染色体Xp21.2上的DMD基因的变异。DMD基因片段较长导致其易发生突变（突变率约为1/10000），且突变方式复杂多样。当前在研管线的主要目的，是在患者的肌肉中恢复全长或接近全长的dystrophin，以恢复DMD患者心肌、骼肌、骨骼肌和在肌肉以外的神经系统缺少的dystrophin而引发的行动与认知障碍等症状， 2023年6月22日，Sarepta的Elevidys获IDA批准，用于治疗4至5岁DMD儿童患者，成为全球首款获批上市的杜氏肌营养不良AAV基因疗法。 中国新”靶点一MAGE靶点与肿瘤密切相关，进展最快的药物已处于NDA阶段 黑色素瘤相关抗原（Melanomaantigen，MAGE）家族分为两个亚类，即MAGE-I类和MAGE-II类。MAGE-I类抗原为肿癌特异性抗原，属于癌睾丸抗原中的一个大家族，主要分布在生殖细胞和滋养细胞上，包括MAGE-A，B和C三个亚家族。MAGE-II类抗原，在人体正常的细胞中表达，成员有MAGE-D、E、F、G、H及L等亚科。其中，MAGE-As家族包括MAGE-A1~MAGE-A15共15个成员，人类许多其它组织来源的肿瘤都至少表达-种MAGE-A基因。因此，MAGE-A作为-种肿瘤特异性的抗原得到广泛关注，已成为多种肿瘤靶向免疫的重要靶点： MAGE-A4与肿瘤的发生、发展、转移及预后密切相关，其中AfamitresgeneAutoleucel（Afami-cel，TCR-T细胞疗法）进展最快，其治疗晚期滑膜肉瘤的BLA正在美国接受优先审查，PDUFA日期为2024年8月4日。 中国CGT临床三期以上产品已达30款，其中5款国产CAR-T获批上市 中国CGT临床三期以上产品已达30款，其中5款国产CAR-T获批上市 中国CGT临床三期以上产品已达30款，其中5款国产CAR-T获批上市 全球CGT专利数量自2013年以来迅猛增长，美国、中国居首 >全球CGT专利数量与CGT领域发展历程趋势一致，在2012年以前，呈现曲折发展的态势，2013年后迅猛增长。 产从专利中请人所在国家来看，美国机构和企业布局的CGT相关专利数童最多，其次是中国和日本。 睡摩·咨询 布局CGT相关专利数量靠前的公司为通用医疗、诺华、健泰科生物、HGSI等 >全球布局基因疗法相关专利数量最多的公司分别为IONIS（ASO龙头）、人体基因组科学有限公司(HumanGenome Sciences ,HGSI)、Alnylam(siRNA龙头）、史密丝克莱恩比彻姆公司（隶属于GSK集团）、健泰科生物技术公司、通用医疗、诺华等。产全球布局细胞疗法相关专利数量最多的公司分别为通用医疗、詹森生物、英麦提克生物、诺华等。 导求CRO/CDMO合作是大趋势 全球CGT市场规模预计2025年突破300亿美元 >2016-2020年，全球CGT市场规模年复合增长率达153.3%，2020年为20.75亿美元。预计到2025年，市场规模有望达到305.39亿美元。中国市场起步较晚，且尚未纳入医保，惠者自费较为昂贵，未来有望在支付端，供应端（更多产品获批上市），患者需求增多共同作用下销售市场得以打开。 >从2023年部分CGT疗法销售额情况来看，10款CGT疗法大卖77亿美元，Tecartus、Zolgensma、Spinraza均突破10亿美元。 睡摩·咨询 删摩·咨询 寻求CRO/CDMO合作是大趋势 CGT工艺与成本是痛点，放大生产与CDMO合作是大趋势 >根据CRB报告，有限的GMP制造能力、前期过高的资本投入、缺少符合资质的人员、产能排期限制等挑战成为企业选择CDMO的主要考虑： >数据显示77%的CGT企业与CDMI0公司有合作，其中20%选择将生产流程完全外包，57%选择兼有CD