医药行业：髓系白血病，Bcl-2及三代BCR/ABL激酶抑制剂崭露头角

髓系白血病， Bcl-2及三代BCR/ABL激酶抑制剂崭露头角 西南证券研究发展中心 2025年1月 分析师：杜向阳 执业证号：S1250520030002 邮箱：duxy@swsc.com.cn 分析师：汤泰萌执业证书：S1250522120001 邮箱：ttm@swsc.com.cn 核心观点 白血病是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。癌细胞特点包括增殖失控、分化障碍、凋亡受阻。 白血病分为急性白血病和慢性白血病两种。急性白血病主要分型有急性淋巴细胞白血病（ALL/急淋）以及急性髓系白血病（AML/急髓）；慢性白血病主要分型有慢性髓系白血病（CML/慢粒）和慢性淋巴细胞白血病（CLL/慢淋）。 白血病起病急缓不一，急性白血病和慢性白血病的临床表现各不相同。急性白血病可能出现突然高热，类似“感冒”症状，也可以是严重出血；慢性白血病一般进展较慢，患者可能有面色苍白、淋巴结和脾脏肿大，月经过多或拔牙后出血难止等表现。淋巴结和脾肿大、骨骼和关节疼痛等也是常见的症状。 慢性髓性白血病（CML）是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。 CML的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解。 全球共8款药物用于CML的治疗，包括一代的伊马替尼；二代的尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼、博舒替尼；三代的奥雷巴替尼、泊那替尼和阿思尼布。 伊马替尼作为一线治疗初发CML-CP患者长期结果证实，10年生存率为80%～90%。二代TKI（如尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼）、三代TKI（如奥雷巴替尼、泊那替尼）的陆续面世，加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度，有效克服了大部分伊马替尼耐药，也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择，使致命的CML成为一种可控的慢性疾病。 就三代药物的对比而言，奥雷巴替尼从给药方式、疗效及安全性上优于普纳替尼和阿思尼布。从给药方式上，奥雷巴替尼每两天一次，且两天剂量仅40mg，低于普纳替尼（45mg/d)和阿思尼布（40mgBid）。从疗效上，奥雷巴替尼三项研究MMR分别为56%、43.5%和42.9%，高于普纳替尼（39%）及阿思尼布（37.6%）。从安全性上，普纳替尼存在血管闭塞、血栓、肝毒性等黑框警告，奥雷巴替尼常见的不良反应为血液学毒性，在临床中易于处理。 1 核心观点 急性髓系白血病（AML）是一种恶性克隆性疾病，其特征是髓系母细胞增殖、扩张和分化受阻，导致正常造血功能无效，同时引起危及生命的血细胞减少和输血依赖。主要临床表现包括肝、脾、淋巴结肿大、贫血、出血和感染。 AML治疗的目的是帮助控制异常的白血病细胞，恢复骨髓中健康血细胞的平衡。AML的治疗方式主要包括化疗、放射治疗、造血干细胞移植和靶向治疗四种。大多数AML患者的标准治疗方案为化疗。目前，化疗以患者能否耐受强化疗作为首要分层因素。适合强化疗的患者：一般状态好，耐受性佳；不适合强化疗的患者：年龄≥75岁或因体能状态、合并症等因素不适合强诱导化疗患者。 大多数AML患者的标准治疗方案为化疗，化疗以患者能否耐受强化疗作为首要分层因素。对于新诊断的AML患者，强化诱导治疗是提高缓解率和生存率的关键。诱导治疗通常采用7+3方案，即阿糖胞苷（Ara-C）联合柔红霉素 （DNR）或伊达比星（IDA）治疗7天，第3天加入粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。 BCL-2抑制剂为AML治疗带来蜕变 Venetoclax（ABT-199，维奈克拉）是目前全球唯一获批上市的Bcl-2选择性抑制剂。Venetoclax已先后获FDA批准用于17号染色体短臂缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）及联合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷治疗成人急性髓性白血病（AML）。2023年，维奈克拉全球销售额达22.88亿美元。 全球共两款Bcl-2抑制剂处于临床三期，分别是亚盛医药的APG-2575和百济神州的BGB-11417，诺诚健华、正大天晴、复创医药等企业的Bcl-2抑制剂处于临床Ⅱ期。 风险提示：创新药研发的不确定性、研发进展不及预期、商业化进展不及预期、药品降价风险、医药行业政策风险 等。 2 目录 01白血病的定义、分类及典型症状 CML：从一代到三代BCR/ABL激 02酶抑制剂 03AML：BCL-2抑制剂为AML治疗带来蜕变 04风险提示 3 白血病是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病 白血病是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，俗称血癌。癌细胞特点包括增殖失控、分化障碍、凋亡受阻。 正常情况下，骨髓中的造血干细胞经过一步步分化发育成各种成熟的血细胞（白细胞、红细胞和血小板）。如果造血干细胞在分化过程中的不同阶段发生分化阻滞、凋亡障碍和恶性增殖，人体就会产生大量的白血病细胞，抑制机体正常造血功能，并浸润其他组织和器官，导致白血病的发生。 白血病细胞可在骨髓及其他造血组织中大量增生积聚，并浸润破坏正常的造血功能而导致造血功能衰竭。白血病可出 现全血减少，从而表现出不同程度的感染、出血、贫血以及不同程度的全身各个组织器官的浸润。 数据来源：《慢性髓性白血病诊疗指南（2022）》，《恶性血液病诊疗指南2024》，西南证券整理4 白血病分为急性白血病和慢性白血病 白血病分为急性白血病和慢性白血病两种。急性白血病主要分型有急性淋巴细胞白血病（ALL/急淋）以及急性髓系白 血病（AML/急髓）；慢性白血病主要分型有慢性髓系白血病（CML/慢粒）和慢性淋巴细胞白血病（CLL/慢淋）。 白血病分类及流行病学 急性淋巴白血病 （ALL） 新增：1-1.2万人 存量：15-16万人 新患：0.6-0.8万人存量：9-15万人 中国 新增：7-8万人 存量：45-55万人 急性白血病 急性髓系白血病 （AML） 新增：2.3-3.5万人 存量：9-10万人 新增：1.5-2.5万人 存量：6-15万人 白血病 美国 新增：6-7万人 存量：50-60万人 慢性淋巴白血病 （CLL） 新增：0.2-0.3万人 存量：3-4万人 新增：1.9-2.1万人 存量：11-12万人 慢性白血病 慢性髓系白血病 （CML） 新增：2-3万人 存量：18-25万人 新增：0.8-1万人 存量：8-15万人 美国 中国 数据来源：《慢性髓性白血病诊疗指南（2022）》，《恶性血液病诊疗指南2024》，《中、美两国癌症流行特征分析》，西南证券整理5 急性白血病和慢性白血病的临床表现各不相同 白血病起病急缓不一，急性白血病和慢性白血病的临床表现各不相同。 急性白血病可能出现突然高热，类似“感冒”症状，也可以是严重出血；慢性白血病一般进展较慢，患者可能有面色 苍白、淋巴结和脾脏肿大，月经过多或拔牙后出血难止等表现。淋巴结和脾肿大、骨骼和关节疼痛等也是常见的症状 。 慢性白血病起病缓慢，多无自觉症状。慢性淋巴细胞白血病症状者早期可表现为乏力、疲倦，而后出现食欲减退、消 瘦、低热、盗汗等。60%~80%的患者有淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨等处。慢性髓系白血病患者有乏力、低热 、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状。常以脾脏肿大为最显著体征。 数据来源：《慢性髓性白血病诊疗指南（2022）》，《恶性血液病诊疗指南2024》，西南证券整理6 目录 01白血病的定义、分类及典型症状 CML：从一代到三代BCR/ABL激 02酶抑制剂 03AML：BCL-2抑制剂为AML治疗带来蜕变 04风险提示 7 慢性髓性白血病是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病 慢性髓性白血病（chronicmyelogenousleukemia,CML）是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。慢性髓性白血病随着年龄增长发病率逐渐增加，中位诊断年龄在亚洲国家偏年轻（40～50岁），欧美国家年长（55～65岁），男女比例约1.4∶1，自然病程为3～5年。 CML分期及时间 慢性期 加速期 急变期 3-5年 6-9个月 3-6个月 数据来源：《慢性髓性白血病诊疗指南（2022）》，西南证券整理8 CML包括慢性期、加速期和急变期 CML的疾病过程一般分为3个阶段：慢性期（chronicphase，CP）、加速期（acceleratedphase，AP）和急变期（blastphase，BP）。大部分CML患者就诊时处于CP，常隐匿起病，约20%～40%的患者没有症状，在常规检查时发现白细胞计数增多，也可以表现为疲劳、体重下降、盗汗、脾大、贫血或血小板增多。有些患者没有经过CP就以BP就诊，大部分CP患者自然病程3～5年内即可发展为进展期（AP和BP）CML。疾病的进展伴随着临床表现的恶化及严重的贫血、血小板减少与脾大所带来的相关症状。约70%BP患者转变为急性髓细胞性白血病，20% CML分期 ～30%转变为急性淋巴细胞白血病。 分期 WHO标准 症状 慢性期（CP） Ph染色体阳性或Bcr/Abl融合基因阳性 （1）白细胞计数增多，WBC常＞20×109L，多在50×109L以上（2）骨髓粒细胞高度增生，以中性中幼、晚幼、杆状粒细胞增多为主 隐匿起病，约20%～40%的患者没有症状，因查体或偶然发现血常规异常或脾大典型症状包括乏力、低热、盗汗、左上腹胀满、体重下降等症状。 加速期（AP） （1）外周血和/或骨髓有核细胞中原始细胞占10%～19%（2）外周血嗜碱性粒细胞≥20%（3）与治疗无关的血小板降低（﹤100×109/L）或治疗无法控制的持续血小 板增多（>1000×109/L） （4）治疗无法控制的进行性脾脏增大和白细胞计数增加（5）治疗中出现除费城染色体外的细胞遗传学克隆演变 病情恶化，常伴有不明原因的发热、骨痛、脾脏进行性肿大等症状 急变期（BP） 符合至少1项下列指标： （1）外周血白细胞或骨髓有核细胞中原始细胞≥20%（2）髓外原始细胞浸润（3）骨髓活检出现大片状或灶状原始细胞 病情恶化，脾脏进一步肿大，部分患者出现骨痛及髓外肿物浸润现象，如淋巴结肿大、皮肤软组织肿块等 数据来源：《慢性髓性白血病诊疗指南（2022）》，西南证券整理9 CML疗效评价标准 细胞遗传学反应是衡量慢性髓系白血病（CML）治疗效果的重要指标。它主要关注的是患者体内费城染色体（Ph染色体）的存在情况。Ph染色体是CML的特征性异常染色体，它的存在与否直接反映了患者的病情和治疗反应。细胞遗传学反应主要分为完全细胞遗传学反应（CCyR）、主要细胞遗传学反应（MCyR）、部分细胞遗传学反应（PCyR）和轻微的细胞遗传学反应。完全细胞遗传学反应（CCyR）：外周血和骨髓的中期Ph染色体阳性细胞=0。这意味着患者的治疗反应良好，病情得到了有效控制。主要细胞遗传学反应（majorcytogeneticresponse，MCyR）：外周血和骨髓的中期Ph染色体阳性细胞介于0%至35%。虽然不如CCyR完全，但仍然表明患者的治疗反应在一定程度上得到了改善。部分细胞遗传学反应（PCyR）：外周血和骨髓的中期Ph染色体阳性细胞介于1%至35%。这表明患者的治疗反应并未达到CCyR，但仍有改善的希望。 分子学反应：采用定量PCR的方法检测BCR-ABL融合基因转录本水平是判断CML患者治疗分子学反应的重要手段。采用国际标准化的BCR-ABL表达水平定义分子学反应如下：主要分子学反应（MMR）：BCR-ABL/ABL小于0.1%；分子学反应MR4：BCR-ABL/ABL小于0.01%；分子学反应MR4.5：BCR-ABL/ABL小于0.0032%；完全分子学反应（CMR）：定量PCR未检测到BCR-ABL转录本。 CML疗效评价标准 完全血液学缓解（CHR）应当符合以下标准：患者临床症状和体征完全消失，临床无可触及的脾肿大；患者血常规检查正常，包括：血小板计数：<450×109/L，白细胞计数:<10×109/L，外周