生物医药行业：BCMA抑制剂的管线及专利调研报告

管线及专利调研报告 本报告由智慧芽生物医药运营部制作，数据来源于智慧芽新药情报库 01靶点简介02管线药物03专利分析04总结 目录 AI驱动的全球新药情报专业服务商 基于全球专利文献，挖据药物早期情报，串联奋床和医药瓷讯，日200+π发工程师、50+算法工程币和50-药孚专家刊造，实现亿级药物数据秒级新。 为支诗全球生物医车车业发展及用科技小于拓实生命边界，帮助更图企业、高校、政府反个人等一站式含询新药信报，智械寺新药情法库承诺 我们可以帮您 ➢➢➢➢研发塞道节选：通过多维度竞争格局情报，发现早期研发机会，符选合适的妇点，适应症/技术项日价值评估：了解项日的研发进展：尽调核心专利证研发机构：预估新药发屋前量：评估项日价值，选择投瓷标的：基于机构管线、技术平台、营收和投融瓷等信息，全面评价投瓷对象生成分析报告&持续监空：利用自定义分析快速生成调研报告，同设定青报监控，独时独地了解调研对豪的一举一动 报告数据说明 智点芽新药吉报,库致二决设数据更全、更新更快、历量更好忙专业效括报产品，工2023二5月底，设库含1300门+么药专和，6200勺+文献，7.1勺+等药，1.5上+化点，1.方+适应症、879万+么药剂,动、别1方+临床试验、2心万+医药瓷讯笋效治干。 Web端（推荐使用wieh端，使开体验和教括维既更为全百) 1）报告效据来源召急专行系情片：免还含全球沟新系数据2）表格中和有详安的药物动点、活应拉、！新均可点击言接跳至放于库含石许3）区数据公开、缔计周期及检索方法的差不心，本报后敬据工能产牛误差，仅供行业内态考，本报告不方追成的实业损失负击 https://synapse.zhihuiya.com/点市打开或搭贝蹭擦至测充器打开） 小程序端 扫折小程序决速体验 欢迎全世界弱友使用！ （点击打开或拷贝链接至浏览器打开） 1.1BCMA的结构与表达 B细胞成熟抗原（Bcellmaturationantigen，BCMA)：又称CD269、TNFRSF-17，由2.92-kbTNFRSF17基因编码，该基因由3个外显子和2个内含子组成（图1-1）[11。BCMA是种含有184个氢基羧的20.2-kDa1ⅢI型跨膜糖蛋白，纽胞外N末端含有6个半胱氨的保守基序[2-5，它是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的成员I6]人源BCMA有四种天然剪接变体，具有不同的受体结合亲和力、膜罐定能力和细胞内结构域信号3, :1。 (plasmablasts}-5和PCsl9上表达。在一些记忆B细胞和浆细胞样树突状细胞上也可微弱检测到nBCMA在幼稚B纽胞、造血干纽胞中检测不到，在大多数正常非血液组织中也险测不到，除了晕丸、气管和一部分胃肠道等，这些器官由于含有PCs而可以检测到」!1-：BCMA的上调是由Blimp-1诱导的：Blimp-1是一种参与PCs发育和存活的重要转录因子12 1.2BCMA的信号通路 BCMA有两个激动剂配体（图1-2）：增殖诱导配体（APRIL）和B细胞激活因子（BAFF），主要由骨髓基质细胞、破骨细胞和巨噬细胞以旁分泌的方式在骨髓中分泌。APRIL对BCMA的亲和力比BAFF高得多，它也与TACI结合，而BAFF对BAFFR的选泽性更强：APRIL/BAFF与BCMA结合后，与BAFF-R和TACI协同凋节B细胞的增殖、成熟和存活，以及向浆细胞（plasma cells,PCs）的分化1u19l 致病机制：一些异常浆红胞，如多发性骨髋癌（MM）红饱中，BCMA过农达，使得多种生长和存活信号级联被过度激活，最常见的是通过NFkβ，导致抗凋亡蛋白的上调和细胞粘附分子、血管生成因子和免疫抑制分子的产生。这些导致MM细胞的存活率增加。膜上的BCMA可V-分泌酶切割并以可溶性BCMA（sBCMA）的形式释放到血浆中。sBCMA可以与APRIL和BAFF结合：这可能会干扰BCMA信号通路的激活：在MM患者中，血清APRIL和BAFF水平比建康对照组升高约5倍[20]，并且MM分期越晚期，检到的死体浓度越高211 （点击打开或拷贝链接至浏览器打开） 2.1全球BCMA管线药物概况 根据智意芽新药情报库数据对BCMA靶向药物的具体靶点进行统计：在165款管线药物中，97款为BCMA靶向药，占总管线药物的58.8%图2-1）。为寻求差异化钟究，一些机构及时转向BCMA联合其他靶点的双抗、三抗等究，其中22款为BCMA+CD3双特异性靶向药，11款为BCMA+CD19双特异性靶向药，3款为BCMA+SLAMF7双特异性靶向药： BCMA高度限制性表达于浆母细胞和PCS：且在MM患者中，BCMA在PCs上过表达，早期研究显示，抗BCMA抗体在体外对MM细胞具有强大约纽胞毒性，基于诸如此类的研究，各研发机构纷纷布局MM，导致BCMA靶向药物的适应症分布高度集中（图2-2），造成资源的浪费，值得注意的是：除MM等肿瘤领域的适应症外，有的药物布局了自身免疫系统疾疯，信达生物与引鹿生物共同开发的伊基仑衰注射液，还布局了POES综合征，POEMS综合征是一种与浆细胞病有关的多系统病变，目前全球仪有一款治疗药物沙利度胺（Thalidomide）在日本获批，国内尚无标准的治疗方法。智热芽新药吉授库为您提供海量全球新药数免费查沟服务 https://synapse.zhihuiya.comj 2.1.2药物类型 BCMA为组胞膜表面的糖蛋自质，结构复杂，要开发出具有足够特异性的小分子靶向药物比较困难，而生物药，如单克瑾抗体，更易于与BCMA高特异性结合。在实际开发中也是如此，据智慧芽新药情报库数据统计：目前开发的靶向BCMA的管线药物：均为生物药其中以CAR-T为主，共有91个，白总管线药物的55%。 日前，多种创新的BCMA靶向治疗方式，包括抗体偶联药物ADC！CAR-T细胞和双特异性T细孢接合器(BispecificTcellengager,BiTE)（右图2-3】，正在积极进行临床开发。药吻类型不同，给药方式、药代动力学、安全性甚全疗效也有较大不同。 Copyright©2023智慧芽信息科技(北京)有限公司版权所有a.CAR-T：CAR-T纽.包上的BCMAScFV结构域与MM细胞表面的BCMA结合，激洁CAR-T细胞，释放细胞毒性因子导致MM细胞死亡，b.BiTE：BCMA/CD3以sc.Fv融合的BiTE同时结合CD3和BCMA，促进T细拍与MM细胞交联：之后CD4+/CD8+T细胞活化并分泌细胞毒性因子，导致MM细胞死亡：C.ADC：在与MM纽包表而的BCMA结合后：ADC首先被内化，连接子（linker）在溶酶体或内内部水解，释放导致细胞死亡的有效载荷(payload)（左图2-4），Copyright@2023智慧芽信息科技(北京)有限公司版权所有 智热芽新药吉授库为您提供海量全球新药数免费查沟服务https://synapse.zhihuiya.com 2.1.3临床试验的国家地区分布 据智慧芽新药情报库数据统计，全球共开展357项关于BCMA药物的临床试验，一些有实方的药企出于未米在多国上市或其他考量，采取国际多中心的临床试验方案：所以按照国家为单位进行统计时，会切割这类试验项目，终统计得到1192项（图2-5、2-6） 这其中有155项在中国开展，位列全球第一（13%）；之后是美国，共开展147（12%）项试验：若不考虑人口基数，则中国BCMA靶向药物的研发竞争性较其他国家激烈，然而一旦有药物在中国上市，其面临的适用人群、市场规模也更大。 智热芽新药吉授库为您提供海量全球新药数免费查沟服务https://synapse.zhihuiya.com, 2.1.4研发进度 据智慧芽新药情报库数据统计，全球共有165款靶向BCMA的管线药物（图2-了），大多数处于早期研发阶段，占比最高的为临床前（65，39.40%）和临床1期（65，39.40%）2可以着出BCMA衰道的竞争在逐冠加剧。有4款药物获批（表2-1），获批的国家/地区主要为美国、欧盟、冰岛、列支敦士登、那威，适应症均为复发性难治性多发性骨髓瘤（R/RMM） 2.2中国管线药物概览 BCMA88502-2MM201712/2022CDE据统计，在中国开展研究的BCMA靶向药物共有88个，其中进入临床阶段的有50个（表2-2），适应症多为MM的四线以上治疗。暂无产品获批，但已在美国、欧即等多地获批的西达基奥仑赛最初由中国公司传奇生物自主研发，2017年12月，与杨森等订了全球独家许可和合作办议，以研发和商业化，随后陆续在多个国家/地区获得多个特殊审评认定并获批，2022年向CDE递交上市申请并获受理。 2.3上市药物解析 核心临床研究 2.3.1IdecabtageneVicleucel/艾基维仑赛 临床疗效：在KarMMa（NCT03361748）[22]中评估了艾基维仑赛的疗效，这是一项计对R/RMM成年忠者的升放标签、单臂、多中心研究，这些忠者曾接受过至少3种抗否髓瘤治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑剂和抗cD38单克隆抗体。主要临床结果见表2-3：在获得stringentCR（scR)的28名患者中，预计65%的患者病情缓解至少持续12个月；VGPR患者（n=25）的中位反应持续时间为11.1个月；PR患者（n=19）的中位反应持续时间为4.0个月。 •基本信息 艾基维仑赛，ii用名ldecabtagenevicleucel商品名ABECMA为翌向BCMA的CART细胞疗法：由编码第二代CAR的慢病毒载本转导的自体T细胞组成，该第二代CAR包含鼠抗BCMASCFV、41BB共刺激基序和CD3ZT细胞激活结构域。因突出的临床试验数据，曾获得多国/地区的多种特殊审评认证，如突破性疗法（美国）优先药物（PRIME）欧盟)、现儿药（韩国、恐儿药（英国)。该产品由蓝鸟生物和施贵宝联合开发，用于治疗R/RMM：2020年5月19日，首次在欧盟获批，华之后陆续在美国、加大、瑞士、日本获批（图2-8） 安全性：最常见的非流产不良反应（发生率大于或等于20%）包括CRS、不明病原位感染、疲劳、肌肉骨骆疼癌、低丙种球蛋白血症、腹泻、上呼吸道感染、恶心、病感染、脑病、水冲、发热、孩就、头痛和食欲下降： 智热芽新药吉授库为您提供海量全球新药数免费查沟服务https://synapse.zhihuiya.com; 2.3.2Belantamamafodotin/玛贝妥单抗 •：基本信息 核心临床研究 玛贝妥单抗，逆用名belantamamafodotin，商品名BLENREP，是一种人源化抗BCMAIgGlmAb，通过不可裂解的maleimidocaproyl(MC)连接体与单甲基auristatinF（MMAF，mafodotin）偶联Mafodotin在整个mAb架以及连接体被溶酶体完全蛋自水解降解后释放。然后它与微管蛋白结合并组碍微管组装，导致G2/M组胞包周期停滞和随后的细胞凋亡23.24]，该产品由G5K开发：0于2020年8月在美国全球首次状批，用于治疗既往接受过抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等4种治疗的R/RMM成年患者。 临床疗效：一项多中心随机2期试验(DREAMM-2，NCT03525678】评估了玛贝要单抗在R/RMM忠者中的安全性和有效性[251共有196名受试者入组，这些受试者随机接受2.5mg/kg（n=9了）或3.4mg/kg（n=99)的玛贝妥单抗，每3用一次。结果显示，首次起效的中位时间为1.4个月（95%Cl:1.0，1.6）。了3%的反应者的反应持续时间≥6个月，具体结果见表2-4. 安全性：接受玛贝妥单抗治疗后，40%的患者出现严审不良反应（SAR)。发生率超过3%的SAR包括肺炎（7%）、发热（6%）、肾功能损害（4.2%）、败血症（4.2%），高钙血症（4.2%）和输液相关反应（3.2%）：3.2%的患者出