中国小核酸药物行业发展报告

目录 前言 小核酸药物的分类&介绍2 ·小核酸药物的类型及作用机制·小核酸药物的治疗领域 全球小核酸市场介绍3 ·已上市药物的介绍&历史销售数据·在研管线介绍·当前市场规模&增长趋势·全球小核酸药物法规监管框架 中国小核酸市场4 ·中国小核酸药物在研公司及管线·短链小核酸药物代表公司·长链小核酸药物代表公司·中国小核酸发展与全球的对比 小核酸药物发展的主要驱动因素及挑战5 ·小核酸市场发展的主要驱动因素·市场需求·技术创新·科研转化·小核酸药物发展的主要挑战·技术挑战·监管挑战·商业化挑战 小核酸药物上下游产业链6 ·产业链上游·产业链中游·产业链下游 小核酸研发生产工艺简介7 ·固相合成篇·脱保护·偶联·氧化/硫代·盖帽·裂解和脱保护·层析工艺篇·超滤浓缩工艺·除菌过滤工艺 小核酸药物整体解决方案 References 前言 小核酸药物是一类创新性的治疗方法，其作用机制独特而强大。这些药物通过干预基因转录和翻译过程，能够从根本上调控致病基因的表达，从而达到治疗效果。正是由于这种独特的作用机制，小核酸药物被业界誉为继小分子药物和蛋白类药物之后的”第三次制药浪潮”，展现出巨大的发展潜力和应用前景。小核酸药物的发展历程可以追溯到1978年，当时哈佛大学的科学家首次提出了反义寡核苷酸(ASO)的概念。在随后的数十年里，这一领域经历了起起落落的发展过程。2016年成为小核酸药物发展的一个重要转折点。从这一年开始，得益于前期积累的技术突破和临床经验，小核酸药物进入了一个稳健而快速的发展期。这一阶段的特点是临床试验数量显著增加，成功率提高，以及获批上市药物数量的增加。这些进展不仅验证了小核酸药物的治疗潜力，也极大地提升了投资者和制药公司对这一领域的信心。近年来，中国的创新药企也开始积极布局小核酸药物领域。这些企业认识到小核酸药物的巨大潜力，纷纷投入资金和资源进行研发。然而，与国际领先企业相比，中国在这一领域的整体研发进度仍处于相对早期阶段。这种状况既带来了挑战，也蕴含着机遇。 正是在这样的背景下，Cytiva与小核酸创新领袖联盟携手合作，共同发布《中国小核酸药物行业发展报告》。这份报告的目标是全面梳理和分析小核酸药物市场的现状和发展趋势。报告涵盖了国内外在研管线的详细分析，企业布局概况，国内外主要参与者以下，上下游产业链分析，小核酸药物发展的主要驱动因素及主要挑战等几个关键方面。 通过发布这份报告，我们希望能够达到以下几个目标：首先，增强行业内的信息交流和沟通，促进产学研各方的合作与交流。其次，为那些有意进入小核酸领域或对此感兴趣的人群提供一个全面、客观的行业概况，帮助他们快速了解这一领域的现状、机遇和挑战。最后，我们希望这份报告能够成为推动中国小核酸行业发展的一个重要参考文献，为政策制定者、投资者和研究人员提供有价值的洞察和建议。 由于时间紧迫及特定数据的不可获得，本研究存在一定局限性。我们欢迎业内专家指正，并由衷期望为推动中国小核酸行业发展贡献绵薄之力。我们坚信，只有通过行业各方的共同努力和密切合作，才能推动中国小核酸行业的健康可持续发展。作为这一领域的参与者和推动者，我们由衷地期望能为中国小核酸行业的发展贡献自己的一份力量，共同推动这一革命性治疗方法的进步，最终造福更多的患者。 2小核酸药物的分类 & 介绍 小核酸药物的类型及作用机制 小干扰RNA(siRNA) 小核酸药物是指长度小于30nt的寡核苷酸序列，药物机制为作用于mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的的药物。根据小核酸结构、药物机制、作用靶点的不同，发展出了多种类型，广义的小核酸包括小干扰RNA(siRNA)、反义寡核苷酸(ASO)、微小RNA(miRNA)、核酸适配体(Aptamer)等。已获批和在研的核酸药物以ASO和siRNA为主。 小 干 扰RNA(SmallinterferingRNA，siRNA)通 常 是 含 有19-23个碱基对的双链RNA片段，可通过与载体共价耦联，特异性地靶向发病组织发挥基因沉默作用。siRNA就是通过RNAi机制发挥的作用：将双链RNA(dsRNA)导入体内后，会被特定的核糖核酸酶(Dicer)切割成长度为21~23个碱基对的小片段，这些小片段称为小干扰RNA(siRNA)。siRNA进入细胞后，细胞质内的Ago2酶会将siRNA的正义链裂解，反义链则会被装载到RNA诱导的沉默复合体中(RISC)，与靶mRNA特异性结合使其降解，从而抑制蛋白的表达。 反义寡核苷酸(ASO) ASO是 一 类 化 学 合 成 的 单 链 的 核 苷 酸 分 子， 通 常 为18~30个核酸序列的短片段(故称为“寡核苷酸”)，这一核酸序列为靶序列的互补链(故称为“反义”)，可通过碱基配对的方式与特定的RNA序列高度特异性结合，从而达到基因靶向治疗的目的。与目标基因结合后的ASO通过四种不同的作用机制来调节靶mRNA的功能： 微小RNA(miRNA) 微小RNA(microRNA, miRNA)是长度约22个核苷酸片段的非编码小分子RNA，主要通过抑制/裂解mRNA两种方式来调控基因的表达。具体说来，miRNA首先在细胞核内转录出较长的初级miRNA(pri-miRNA)，然后在细胞核内由Drosha加工成前体miRNA(pre-miRNA)，而后被转运出细胞核，在细胞质中由Dicer剪切成为成熟的miRNA随即被整合进RNA沉默复合物(RISC)中，基于与mRNA完全或不完全配对来调节基因表达。 •直接抑制靶mRNA翻译：ASO可与靶mRNA的翻译起始位点或其他序列结合，阻止或阻断mRNA的翻译，下调蛋白表达； •降 解 靶mRNA：ASO与 靶mRNA结 合 后， 可 招 募 内源性核糖核酸内切酶RNaseH，切断互补配对区域mRNA序列以沉默目的基因，下调蛋白表达； 核酸适配体(Aptamer) •剪接调控：DNA转录生成的pre-mRNA，需由剪接体将其中的内含子剪除，再将外显子有序连接，从而加工为成熟mRNA。而剪接体识别并结合pre-mRNA需要借助于内含子上的特定RNA序列，ASO可与此特定序列结合，改变剪接行为，干扰基因表达； 核酸适配体是一类有“核酸抗体”之称的人工合成的长度为20-100个核苷酸的单链DNA或RNA分子，可以形成特定的三维结构，从而高选择性和特异性结合作用靶点。核酸适配体药物通过三种路径发挥作用：1)作为抑制剂抑制疾病相关靶标；2)作为激动剂激活目标受体；3)作为靶向分子载体递送其它药物。 •上调蛋白质翻译：上游开放阅读框(uORF)可通过多种机制抑制mRNA翻译，ASO能与uORF部分结合，从而上调蛋白质翻译。 相比抗体药物，核酸适配体具有分子量小、免疫原性低、组织穿透力强、易于合成与修饰修、生产成本低等优点，在疾病诊断、治疗和预防中有着广泛的药物应用潜力。 小激活RNA(saRNA) 小激活RNA (small activating RNA)是一类具有特定序列的短链RNA分子，长度通常为十几到二十几个核苷酸。它能够与特定的基因启动子区域结合，通过招募转录因子等机制，激活靶基因的转录，从而增加特定基因的表达水平。与siRNA的沉默效果相比，saRNA的激活作用更为持久，为肿瘤、代谢及遗传性疾病的治疗提供了一个崭新的思路和方法。 向导RNA(gRNA) 向导RNA(guide RNA，gRNA)是一种在基因编辑技术中起着关键作用的RNA分子，长度一般在60-80个核苷酸左右，其特异性通常取决于5’端的约20个核苷酸。它能够与Cas9蛋白结合，引导Cas9蛋白识别并结合到特定的DNA序列上。gRNA通过与目标DNA序列互补配对，确定Cas9蛋白的切割位点。在与目标DNA结合后，Cas9蛋白切割双链DNA，产生双链断裂，随后细胞通过非同源末端连接或同源重组修复机制来修复DNA断裂，从而实现对特定基因的编辑，从而调控下游蛋白的表达和功能。 小核酸药物的治疗领域 小核酸药物在罕见病适应症上率先突破，已经获批上市的小核酸药物针对的罕见病适应症有：脊髓性肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性、急性肝卟啉症、原发性1型高草酸尿症。罕见病通常由基因突变导致，致病机理清晰，适合小核酸技术开发药物。 目前，ASO和siRNA仍然是小核酸药物的研发热点，数量分别占比38%和32%。从临床管线适应症来看，目前肿瘤已成为小核酸药物临床管线占比最多的适应症，达24%，其余还有遗传病(22%)、感觉器官疾病(13%)、心血管系统疾病(12%)等。除此之外，小核酸药物也在代谢性疾病，皮肤，血液疾病等领域布局。 3全球小核酸市场 全球小核酸市场 全球小核酸市场 在研管线介绍 当前市场规模 & 增长趋势 全球小核酸药物法规监管框架 已上市药物的介绍&历史销售数据 截至2024年8月底，全球已有19款小核酸药物及一款gRNA(基因编辑)药物获批上市，其中，Kynamro、Vitravene、Macugen三款产品因销售额过低已经退市，目前仍在市场的有9款ASO、6款siRNA药物、1款核酸适配体药物及1款gRNA药物。具体详见下图。 SMA外显子跳跃药物Spinzara TTR靶点药物 Spinzara是由Ionis/Biogen共同研发的，全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩(SMA)的ASO类药物，长度为18个核苷酸。脊髓性肌萎缩症是一种致命的遗传性罕见病，是由运动神经元变性导致肌无力、肌萎缩的疾病。自2016年上市，Spinzara在全球的销售额呈持续增长趋势，是截止目前销售额最大的小核酸药物，最高峰值达到20亿美元。自2019年以后销售额开始出现下滑，部分原因是受到治疗SMA另外两种药物——诺华的Zolgensma和罗氏的Evrysdi(利司扑兰)的挤压。 TTR为转甲状腺素蛋白，运载甲状腺素和视黄醇分布到全身各个组织和细胞中的作用。遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)是一种罕见的、进行性的、危及生命的疾病。由于基因突变导致TTR蛋白异常，在身体的各个组织和器官中沉积为淀粉样物质，从而引起多系统损害。具体可表现为周围神经病变、自主神经病变或心脏病变。目前全球已上市的TTR类小核酸药物有四款，分别是Ionis开发的两款ASO药物Tegsedi和Waiua，以及Alnylam的两款siRNA药物Onpattro和Amvuttra。其中，siRNA药 物 与Onpattro和Amvuttra凭 借 更 长 间 隔的给药便利性优势，具有明显的竞争优势。 DMD外显子跳跃药物 Leqvio 2021年12月22日，诺华和Alnylam共同开发的siRNA药物Leqvio获得FDA批准，用于治疗动脉粥样硬化性心 血 管 疾 病(ASCVD)。Leqvio是 首 个 覆 盖 慢 性 病 的 小核 酸 药 物， 通 过 靶 向PCSK9mRNA并 诱 导 其 降 解， 抑制PCSK9蛋白的表达，从而降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。Leqvio是基于AlnylamESC平台设计，通过GalNAc技术偶联修饰靶向肝脏，可以通过皮下注射的方式达到较好的药物分布效果，使其作用效果更持久。 杜氏肌营养不良症(DMD)是一种严重的遗传性神经肌肉疾病，主要影响男性。患者通常在幼儿期开始出现肌肉无力症状，随着病情进展，逐渐丧失行走能力，最终可能累及呼吸肌和心肌，严重影响患者的生活质量和寿命。DMD是由dystrophin基因(抗肌萎缩蛋白基因)突变引起的。该基因包含79个外显子，不同的突变类型可导致dystrophin蛋白功能缺陷。外显子跳跃的策略是通过特定的手段，使基因特定突变区域所在的外显子在转录过程中被跳过，从而产生一个内部缺失部分序列但仍具有一定功能的dystrophin蛋白，该策略与Spinraza相似。目前全球有四款相关ASO药物上市，跳跃的外显子为45、51、53。 50100Izervay