siRNA药物行业深度报告：小核酸，大时代，靶向治疗新纪元

siRNA药物行业深度报告 本报告导读： 小核酸药物行业近期BD和数据催化密集，随着技术平台的成熟和适应症的不断拓展，属于小核酸药物的治疗时代将逐步开启，我们重点关注siRNA药物在常见病大适应症的商业价值。 医药《景气延续，继续推荐创新药械产业链》2025.10.09医药《集采优化，持续看好创新药械产业链》2025.09.21医药《继续看好创新药械产业链》2025.09.14医药《设备更新政策持续落地，医疗设备景气度延续》2025.09.11医药《景气延续，持续推荐创新药械产业链》2025.09.07 投资要点： MNC在小核酸领域的交易火热，我们认为该领域的BD交易会持续发生，中国企业或将大放异彩。海外MNC结合自身在适应症方面的理解，通过授权引进管线和或者合作技术平台等方式布局小核酸领域。我们认为，这个领域的授权交易仍会持续发生，一方面，肝内递送系统已经成熟，小核酸药物技术上的优势和商业化的价值已被验证；另一方面，大量药企面临专利悬崖困境，需要新产品弥补管线组合潜在风险，从深耕小核酸技术平台的公司购买管线是比较快速的“补强”方式。进一步地，我们预计交易卖家会更多来自于中国，因为小核酸药物的研发具有较强的平台属性，可充分发挥中国药企的工程师红利，特别的是化学合成方面的优势，中国企业可在龙头的技术基础上快速迭代，在敲降效果、给药周期、注射方式等多方面取得差异化优势。平台化特点显著，关注适应症的卡位和肝外递送的突破。当前的 siRNA药物的产业化进程在于靶点和生物学机制清晰的常见病的商业化，虽然siRNA药物在搭建好底层技术平台后分子PCC的速度非常快，但基于其长效化特性，我们认为该机制的药物仍然具有先发优势（临床时间长），率先卡位的企业仍然能获得较好的商业化收益或者对外合作的可能性。因GalNac递送系统的效率和特异性高，且专利有突破空间，我们认为这个机制的药物在致病基因或机制明确的疾病和肝内靶点的内卷程度会非常高，未来的破局或在于对新疾病领域，特别是过去难以成药的靶点的探索，以及肝外递送系统的突破。 国内相关企业：1）已上市企业：悦康药业、恒瑞生物、石药集团、君实生物、前沿生物、福元医药、成都先导、圣诺医药等；2）未上市企业：舶望制药、瑞博生物、靖因药业、圣因生物、大睿生物、维亚臻生物等。 风险提示。研发进度不及预期的风险，竞争加剧的风险，商业化不及预期的风险。 目录 1.曙光已现，小核酸药物迎来大时代..............................................................3 1.1.小核酸调节蛋白生成，siRNA和ASO是目前主要开发方向...............31.2.复盘海外龙头，Alnylam底层技术和商业化优势显著..........................41.3.siRNA药物技术优势突出，适应症已拓展至常见病领域.....................61.4.技术低谷已过，MNC在小核酸领域的交易火热...................................72.平台化特点显著，关注适应症卡位和肝外递送的突破.............................112.1.修饰和递送的壁垒较高，专利规避和肝外靶向或为出海关键点.......112.1.1.化学修饰为稳定性基石，龙头企业的专利覆盖范围广................112.1.2.GalNAc是肝内递送的主流策略，肝外递送亟待突破.................132.2.靶肝药物研发提速，多种常见病即将进入摘果阶段...........................153.相关企业........................................................................................................224.风险提示........................................................................................................22 1.曙光已现，小核酸药物迎来大时代 1.1.小核酸调节蛋白生成，siRNA和ASO是目前主要开发方向 小核酸药物为人工合成的核酸序列，可根据成药技术进一步划分为siRNA、ASO等多个药物技术。核酸药物是指人工合成的DNA或RNA片段，通过靶向mRNA，在蛋白质翻译前端发挥作用，从而实现对疾病的干预与治疗。小核酸药物是核酸药物中的重要分支，具备高度靶向性和序列特异性，正逐步成为继小分子和抗体药物之后的重要成药路径。小核酸药物可以主要分为反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA)、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA适配体（Aptamer）等，其中全球的药物开发重点主要为siRNA和ASO。 ASO与siRNA的成药机制不同，可实现的临床治疗潜力因此不同。ASO为单链核酸，其长度通常在13至30个核苷酸之间，该类药物作用机制多，包括但不限于：1）通过碱基互补与目标mRNA结合并招募RNaseH介导mRNA降解；2）通过空间阻断影响剪接或起始密码子识别导致翻译停滞；3）干扰mRNA成熟的拼接机制，通过与pre-mRNA相互作用，调节可变剪接和增加目标蛋白表达。因此除了沉默目标RNA，具有入核能力的ASO也可以作用于pre-mRNA用于增加蛋白质活性，理论上能够覆盖更多疾病种类，如治疗因蛋白表达缺少而造成的疾病如脊髓型肌萎缩症等。siRNA是双链RNA分子，长度约为21-23个核苷酸，成熟的siRNA被组装到RNA诱导的沉默复合体（RISC）中，然后siRNA被分离成正义链和反义链，正义链从复合体中释放出来形成成熟的RISC，反义链则作为引导复合体的向导，并将其与靶mRNA序列进行比对。向导与靶mRNA互补结合触发RISC中的AGO 2内切酶切割靶序列，从而导致mRNA的降解。 小核酸药物具有较强的靶点拓展能力，在罕见病领域率先验证平台价值。截至目前，全球已获批的小核酸药物共计23款，其中siRNA药物7款，ASO药物14款（其中2款已退市）、Aptamer药物2款（其中1款已退市）。从企业端来看，siRNA获批药物中，大部分由Alnylam开发或者参与开发，而ASO药物产品获批较多的企业为Ionis和Sarepta。从适应症来看，小核酸药物在罕见病上率先突破，已经获批上市的小核酸药物针对的罕见病有11种，涉及19个产品，我们认为主要的原因包括：1）罕见病可以利用孤儿药政策快速获批，且通过高定价迅速回收成本，以便后续推进其他更大的疾病领域的开发；2）小核酸药物可通过二维的mRNA与Watson-Crick碱基配对，理论上只需要选择沿靶向mRNA的正确核苷酸序列，有靶向现有治疗方式中“无法成药”的靶点的潜力。 1.2.复盘海外龙头，Alnylam底层技术和商业化优势显著 小核酸先发企业出现市值分化，主要原因来自成药技术选择与关键节点突破性技术创新。Alnylam、Ionis、Arrowhead和Sarepta是小核酸药物领域的代表企业，其中Alnylam和Arrowhead主攻siRNA药物领域，Ionis和Sarept则专注ASO药物领域。截至2025年10月8日，四家公司的市值分别为590.75亿美元、111.51亿美元、51.07亿美元和22.85亿美元，出现了明显分化，我们认为这种差异来自于成药技术选择、关键节点（例如化学修饰和递送系统方面）突破性技术创新以及研发效率和质量。 1）成药技术差异带来的安全性和给药周期差异：siRNA药物龙头企业和ASO药物龙头企业的市值有明显差异，我们认为主要原因在于ASO药物因安全性和给药周期问题，在需要敲降基因的疾病的想象空间不如siRNA药物。ASO药物在临床试验中的不良反应多样：①免疫刺激反应是ASO药物的主要反应之一，在临床上常导致注射部位反应、流感样症状和血小板减少；②有3款ASO上市药物因临床出现瘙痒和荨麻疹等过敏反应而被FDA列入黑框警告；③大多数ASO药物更倾向于通过肾脏清除，超过一半的ASO上市药物的肾毒性被FDA列为黑框警告。作用时间方面，由于ASO药物会直接进入肝细胞，只在细胞质中积累，所以需要频繁给药。而在化学修饰和GalNAc缀合递送技术的共同进步后，siRNA进入细胞后，会在细胞核内不断积累，能保持比较长的药物半衰期，后续开发的药物在依从性上更具优势。 2）高效递送技术突破：Alnylam自创立首日即强调递送的重要性，递送技术投入占公司研发投入80%以上，目前应用最成熟的是针对肝脏的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合siRNA。Alnylam至今已更新了3代GalNAc技术，包括STC修饰技术（将2’-OH全部替换为2’-F和2’-Ome）、ESC修饰技术（提高2’-Ome含量，在Passenger的5’端增加2个硫代磷酸酯）和ESC+修饰技术（在siRNA片段中添加乙二醇核酸），经由Alnylam开发上市的6款siRNA药物中，有5款是基于GalNAc缀合物的直接靶向递送的siRNA。目前GalNAc共轭物成为了寡核苷酸交付的领先技术，几乎所有siRNA药物都采用了它来实现肝脏递送。Arrowhead至今未有产品获批上市，主要因为其此前探索的技术平台DPCivTM（EX1）递送系统争议较大，考虑到临床毒性和不确定性，Arrowhead最终于2016年放弃EX1递送RNA药物ARC520、ARC521、ARC-AAR的临床开发，构建了全新的递送平台TRiMTM（Targeted RNAiMolecule），因而在产品的商业化进度上慢于Alnylam，第一款商业化药物Plozasiran（ARO-APOC3）已于2025年1月向FDA提交NDA，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征。Alnylam的递送工作并没有止步于肝脏靶向，研发人员开始尝试用C16共轭物把siRNA送到中枢神经系统和眼部，并取得具有潜力的临床前数据。 3）管线推进和商业化能力：Alnylam曾提出“5x15”、“P5x25”等战略规划，计划在2025年底前实现上市产品超过6个、临床项目超过20个、 收入复合增速超过40%等目标。在这些战略指导下，Alnylam实现了极高的临床转化率，2015年末，Alnylam成功将8个项目推进临床研发，3年后，其研发的siRNA药物Onpattro（Parisiran）获得FDA批准，用于治疗hATTR（遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性神经病）。2024年，Alnylam的产品销售额为16.46亿美元，同比增长33%，主要是因为Amvuttra（Vutrisiran）销售增长，以及Givlaari（Givosiran）和Oxlumo（Lumasiran）的销量增加。2025年上半年，Alnylam的产品销售额为11.4亿美元，同比增长47.1%，主要是因为Amvuttra用于ATTR心肌病（ATTR-CM）在美国的成功推出，截至第二季度末，约有1400名CM患者接受了Amvuttra治疗，该季度ATTR-CM收入约为1.5亿美元。多个品种商业化上的成功也让市场看到了siRNA疗法的商业前景，推动Alnylam的股价再创新高。 Alnylam成立于2002年，致力于通过RNAi技术开发创新药物，以治疗各种疾病。公司在多个治疗领域推进基于RNAi的创新药物深度管线，包括罕见病、心血管疾病、代谢疾病、神经系统疾病等。除自己商业化以外，Alnylam还与罗氏、诺华、赛诺菲、再生元等多个MNC合作推进在研管线。Alnylam目前有上市药物5款（Inclisiran权益属于诺华），进入III期临床研究阶段的药物3款，其中C5补体抑制剂Cemdisiran（已授权再生元）有3个