小核酸药物行业报告：自古雄才多磨难，小核酸迎新纪元

最近一年行业指数走势 -16%0%16%32%48%64%80%96%2019-082019-122020-04医药生物上证指数深证成指行业专题报告 投资评级:增持(维持) 2020年08月19日 小核酸药物行业报告 医药生物  小核酸药物守得云开见月明，小核酸药物将创造黄金盛世 在经历了多年的沉寂后，随着2018年FDA对于siRNA药物Patis iran的批准上市，小核酸药物迎来了发展的新纪元。RNA药物的特点在于它们可以直接与mRNA结合并造成其降解，从而防止致病蛋白质被转录，可用于治疗Kras等传统小分子、单抗认为难以成药的突变，且易于工业化放大生产。值得注意的是，小核酸药物在研发成功率上达到了突破性的变革，以siRNA领域领先的公司Alnylam为例，Alnylam公司的研发项目从1期临床进展到3期临床试验结果积极的成功率达到54.6%，一旦克服毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发RNA i疗法的药物反而会变得相对简单。  要提升RNAi的作用，递送系统是重中之重 为了更好地发挥RNAi的作用，小核酸药物必须克服药理学方面的挑战，靶向特异性，脱靶RNA i活性，免疫原性以及与药代动力学相关的全身循环等问题。这些挑战使得序列选择与结构、化学修饰以及递送系统的选择都在RNA i药物的成药性上起到了至关重要的作用。而其中，递送系统又可谓是重中之重。在成熟度上，LNP与GalNAc相对在成熟度、可成药性上遥遥领先。  投资建议 在接下来的5-10年中，随着对RNA i机制更加深刻的理解，具有增强的特异性和效力的先进RNAi载体系统的开发，可能会带来RNAi领域新的突破性疗法，多项小核酸药物有望稳定持续获批。我们预测小核酸的黄金时代已至，保守估计2025年全球市场规模将远超100亿美元，并在未来二十年内保持持续高速发展。给予行业“增持”评级，建议重点关注国内非上市企业：白橡树海昶生物、苏州瑞博、中美瑞康。 风险提示：临床试验进展不达预期；研发不及预期；行业专利竞争的风险；新载体技术替代的风险。 行业研究 财通证券研究所 自古雄才多磨难，小核酸迎新纪元 请阅读最后一页的重要声明 以才聚财，财通天下 证券研究报告 联系信息 张文录 分析师 SAC证书编号：S0160517100001 zhangwenlu@ctsec.com 华挺 联系人 huating@ctsec.com 相关报告 1 《春风来不远，ADC行业渐入佳境:抗体偶联药物（ADC）专题报告》 2020-06-29 2 《 龙 头坚 挺 ，助 力 挖掘 价 值 重构 型 公司:2020医药中期投资策略报告标题报告标题》 2020-06-29 3 《或技术性调整，但不改必选消费中期避险逻辑:“药”倾听市场的声音第一百一十五期》 2020-04-27 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 2 证券研究报告 行业专题报告 内容目录 1、 自古雄才多磨难,小核酸药物守得云开见月明 ....................4 1.1 二十载峥嵘岁月，守得云开终见月明........................... 4 1.2 对标单抗发展史，小核酸药物将打造黄金盛世................... 7 2、 RNAi目前认知的作用机理 ..................................10 2.1 siRNA的作用机制 ............................................ 10 2.2 miRNA的作用机制 ........................................... 11 2.3 piRNA的作用机制 ............................................ 12 2.4 反义核酸ASO .............................................. 12 2.5 其他小RNA研发热点 ........................................ 13 3、 序列选择-小核酸药物研发的重要因素..........................14 4、 化学修饰-小核酸药物的基础.................................16 4.1 磷酸骨架修饰............................................... 16 4.2 核糖部分修饰............................................... 17 4.3 碱基修饰................................................... 18 5、 载体系统——RNAi给药的重中之重 ............................19 5.1 RNAi给药的挑战 ............................................. 19 5.2 脂质体和类脂质纳米颗粒..................................... 21 5.3 典型脂质体RNAi药物介绍 ................................... 24 5.4 GalNAc递送系统-肝细胞靶向极佳的递送系统 .................... 28 5.5 胞外囊泡递送系统........................................... 31 5.6 各类递送系统比较........................................... 32 6、 他山之石——黑石20亿美元投资RNAi，行业黄金岁月即将到来 ......32 7、 投资建议 ...............................................34 7.1 白橡树海昶生物............................................. 35 7.2 苏州瑞博................................................... 36 7.3 saRNA药物公司--中美瑞康 .................................... 37 8、 风险提示 ...............................................38 图表目录 图1：RNAi发展历程 ..........................................5 图2：RNAi主要治疗领域 ......................................6 图3：小核酸药物主要靶向器官..................................7 图4：单抗发展历程 ..........................................8 图5：Alnylam研发成功率高 ....................................9 图6：ASO药物销售额（单位：百万美金） .........................9 图7：Patisiran各季度销售额 ....................................9 图8：RNAi作用机制 ..........................................10 图9：ASO作用机制 ..........................................12 图10：circRNA ...............................................13 图11：序列选择对RNAi作用十分关键 ............................14 图12：磷酸骨架的常见修饰 ....................................16 图13：常用的核糖部分修饰 ....................................17 图14：常用的碱基修饰 ........................................19 图15：目前基因给药的主要瓶颈 .................................20 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 3 证券研究报告 行业专题报告 图16：各类递送系统 .........................................21 图17：脂质体LNP载药系统 ....................................22 图18：常用的阳离子脂质材料 ..................................22 图19：常用的可离子化脂质 ....................................23 图20：Patisiran处方 ..........................................25 图21：Patisiran治疗机制与构成 .................................26 图22：Patisiran临床疗效展示 ...................................26 图23：Onpattro销售额保持高速增长 ..............................27 图24：LNP作为mRNA疫苗的主要递送系统 ........................28 图25：GalNAc肝靶向递送的作用机理 .............................29 图26：ASGR在原发性肝癌HCC中低表达 ..........................30 图27：GIVLAARI临床主要终点结果...............................31 图28：Exosome结构 ..........................................31 图29：Alnylam研发方向与管线情况..............................33 图30：Alnylam计划每年递交2-4个IND ............................34 图31：Alnylam研发成功率高 ...................................34 图32：白橡树海昶生物小核酸药物管线情况 ........................36 图33：苏州瑞博管线情况 ......................................37 图34：中美瑞康管线情况 ......................................38 表1：小核酸药物的多重优势 ...................................4 表2：1998年-至今已上市的小核酸药物 ............................5 表3：siRISC诱导基因沉默的具体方式 ............................11 表4：ASO已有多款药物获批 ...................................12 表5：RN