CAR - T 药物警告标 ： 监管先例和机遇 — — 机构有领域法规与上市 买务

5 minMwango Kashoki, M. D., M. P. H., 高级副总裁, 全球监管策略主管 这篇博文属于《监管导航器》系列，我们在该系列中探索不断演变的监管 环境，并分享帕克塞尔专家们的实用见解，以最大化临床开发和患者访问的成功率。 FDA 最近关于 CAR - T 疗法的盒装警告对于已批准疗法的赞助商以及正在开发的疗法而言，这具有重要意义。FDA新药办公室前安全副主任Mwango Kashoki博士分享了见解和指导，以应对这一新的监管要求。 The FDA recently required the manufacturers of six licensed BCMA- and CD19-directed CAR-T cancer treatments to add boxed warnings to their product labels. These warnings are intended to inform healthcare providers andpatients about the 为什么要更改全类安全标签 ？你：最近，美国食品药品监督管理局（FDA）要求六家获得许可的BCMA和CD19导向CAR-T癌症治疗方法的生产商在其产品标签上添加盒式警告。这些警告旨在向医疗保健提供者和患者通报相关信息。T 细胞恶性肿瘤的风险与这些疗法相关。要求进行这些标签更改的决定是基于上市后不良事件报告和临床试验报告中的发现。 带框警告的要求与FDA持续监控获批产品的安全性和在新安全性信息出现时采取适当行动的责任相一致，例如要求标签变更。在自体CAR-T产品的情况下，FDA确定T细胞恶性肿瘤的风险适用于整个药物类别，因此所有获批的产品都需要带框警告。 有许多FDA要求进行全类别的安全性标签变更的例子。例如，在2023年，FDA要求更新即释和缓释阿片类药物的警告信息，其中新增了基于新上市后报告的关于阿片类药物诱导的痛觉过敏的新风险信息。FDA频繁地发布并批准药物安全标签的变更，并且这些变更在其记录中有所体现。药物安全相关标签变更 (SrLC) 数据库。 一些人可能认为，FDA对CAR-T产品类别的盒装警告（class-wide boxed warning）要求的“不同”方面在于，它是基于22 例报告与CAR-T疗法相关的继发性T细胞癌症事件。自这些产品首次进入市场以来，这类事件在相对较短的时间内（大约六年）被报告。 然而，上市后不良事件报告在提供新的安全信息方面发挥着关键作用，并可作为安全标签变更的基础。因果关系的可能性、汇总病例证据的强度以及不良事件的严重性会影响FDA决定是否要求进行安全标签变更。对于CAR-T疗法而言，由于其新颖的作用机制，患者发生新癌症的风险是一个重要的风险因素。因此，FDA正采取行动向患者和医疗保健提供者通报这一风险，以便他们能够做出更为明智的治疗决策；同时，该机构旨在减轻这一风险。 FDA还为每位CAR-T赞助商发布了上市后要求（PMR），要求他们进行长期观察性研究，以进一步评估和理解其药物相关的恶性肿瘤风险。所有赞助商的PMR都是相同的，研究设计的具体细节是通过与FDA协商确定的。 对研究性 CAR - T 产品的影响 当我们考虑仍在开发中的CAR-T疗法的影响时，可以合理预期未来批准的自体CAR-T产品也将在其产品标签中包含黑框警告。然而，如果申办方能够基于预先批准的调查或其他数据充分证明其特定产品不具有相同的风险，那么FDA可能会考虑不在该产品的标签中包含黑框警告。尽管如此，此类豁免的证据标准很可能相当严格。 值得注意的是，FDA的要求和考虑可能因异体CAR-T疗法或使用非整合方法工程化制造的CAR-T产品而有所不同，因为只有在自体CAR-T产品中观察到了继发性T细胞癌症。 CAR - T 赞助商的后续步骤 FDA表示将继续收集关于报告的T细胞恶性肿瘤的更多信息，并将在实质性新信息可用时提供更新。这意味着CAR-T赞助商需要在未来考虑各种选项，无论是已批准的产品还是正在开发的产品。 理想情况下，通过持续的研究获得的额外信息可以反驳安全风险的存在，或者提供对这些担忧更为细致的理解。在这种情况下，FDA可能会移除黑框警告，或调整语言以更好地反映风险。此类更新已有先例，例如当FDA在糖尿病药物关于截肢风险的黑框警告中移除了这一警告时。Canagliflozin. Furthermore, 通过阐明导致观察到的T细胞恶性肿瘤的原因机制，制造商可能能够降低发生继发性恶性肿瘤的风险。然而，这将是一项具有挑战性的任务。尽管如此，额外生成的信息可能使FDA能够提供更具体的标签建议，以通过适当的方法最大限度地减少风险。 剂量 ， 患者选择和监测。这将涉及全类安全标签的更改。 此外，CAR-T赞助商应仔细考虑特定的结果和风险缓解措施，以全面characterize与次级T细胞癌症相关的风险。随着CAR-T赞助商收集并分析其产品的安全数据，他们应力求高效地评估这些结果，同时尽量减少对患者的负担。 随着CAR-T疗法从肿瘤学适应症扩展到非肿瘤学领域，如自身免疫疾病，FDA对secondary T细胞恶性肿瘤风险的持续调查变得尤为重要。对于这些新目标人群，其益处与风险考量已经与肿瘤学患者群体有显著差异，而了解更高的潜在风险可能会进一步影响CAR-T疗法在这些领域的益处与风险评估。针对非肿瘤学领域的CAR-T疗法赞助商应密切关注肿瘤学适应症中T细胞恶性肿瘤调查的进展。 FDA要求在CAR-T产品标签中加入黑框警告代表了确保患者安全的重要一步，通过向患者和医疗提供者通报潜在风险。通过有效导航监管环境并主动评估CAR-T产品的短期和长期风险，赞助商可以在最大限度地降低患者风险的同时继续开发这些有前景的疗法。 准备讨论 FDA 要求的含义