加速神经科学新领域的发展 | 应对致幻药物监管环境的五个策略-神经科学治疗领域/前沿创新/法规与上市咨询服务

由 Mwango Kashoki 医学博士、公共卫生硕士、监管策略全球主管（监管咨询）；Simona Stankeviciute 医学博士、理学硕士、技术副总裁（监管咨询）；以及 Mohit Verma 医学博士、精神病学全球治疗领域负责人 存在未满足的医学需求，需要新的和有效的疗法来治疗情绪和其他精神疾病，并且对迷幻药作为医疗治疗得到批准和监管的可能性存在合理的兴奋。 在某些文化中，具有致幻和幻觉作用的物质（如裸盖菇素蘑菇、仙人掌果和其它物质）已被用于治疗已有数千年历史。此外，致幻产品在少数国家有合法的医疗用途，而在一些其他国家则被用于临床实践中的未获批准用途。从业者和研究人员已发表关于致幻产品作为治疗各种和难以治疗的 псих精神疾病（如创伤后应激障碍（PTSD）、难治性抑郁症、焦虑和成瘾）的观察性和干预性研究。然而，致幻物质的治疗效果尚未确立，并由于致幻物质的幻觉作用、滥用潜力以及目前被归类为第一类精神药品，赞助商必须克服重大的监管和临床开发挑战才能获得批准。 美国食品药品监督管理局（FDA）和其他监管机构仍在制定最佳评估迷幻药作为治疗药物的方法，并为其开发建立标准。首先，FDA已将迷幻药定义为通常包括5-羟色胺2型受体激动剂（如裸盖菇素和麦斯卡林）以及内源性阿片样物质或亲社会物质（如摇头丸）。此外，去年FDA发布了一项新的指南草案，概述了对迷幻药进行化学工艺、制造和质量控制（CMC）、非临床和临床开发的高级建议，但其中缺乏细节。1在最近更新的针对抑郁症治疗药物研发的指南草案中，EMA增加了一个包含关于调查致幻剂建议的新章节，但这一信息也同样简短。2因此，企业和监管机构必须在未来几年共同积累经验，以建立最佳方法。 迷幻药物开发中的“激动人心时刻”带来监管挑战 近期，一群临床医生、研究人员、原住民、行业高管、慈善家、退伍军人和生物伦理学家发布了一份关于管理批准迷幻药及其整合到临床实践中的伦理问题的共识声明。他们得出结论 这个“极其令人兴奋和充满希望的时刻”对政策制定者构成了严峻的挑战，警告说患者可能会“寻求非医疗环境”。3 由于它们具有致幻作用，致幻药物提出了相当大的临床试验设计挑战，因此，对由此产生的数据进行分析以提供监管决策信息。这些挑战在FDA关于推进致幻药物临床试验设计的公共研讨会中进行了讨论。4他们在最近一次美国食品药品监督管理局咨询委员会会议上也被专家强调，这是一种后续未被批准的用于治疗PTSD的新型精神药物治疗方法。5 同样地，在欧洲药品管理局（EMA）近期举办的一个多利益相关方关于迷幻剂的研讨会上，来自学术界、迷幻剂获取与研究欧洲联盟（PAREA）以及欧洲大脑理事会（EBC）的与会者强调，当前药品监管框架主要针对传统药物，并且可能需要适应由迷幻剂等新兴新疗法治愈带来的挑战。6 在Parexel，我们向申办者提供有关如何管理开发致幻剂用于精神疾病和获得监管批准的监管风险的建议。为此，我们已经确定了五种最大限度地提高临床开发和监管成功的可能性的策略： 1. 对研究性致幻产品进行全面表征 一些赞助商可能认为，致幻剂长期全球使用历史，以及已发表的体外临床和非临床文献，已经为试验性致幻剂药品的剂量选择、持续时间和安全性提供了有力的支持。他们可能相信这段历史和文献能够有助于支持试验新药（IND）或市场营销申请。一些人也可能认为，因为致幻剂是已知活性物质，监管机构不会要求试验性致幻剂药品具有与从未获得批准的新分子实体（NME）相同程度的产品特征描述。 然而，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已明确指出，从监管角度看，研究性致幻药物属于新药（NMEs），必须充分表征。目前关于致幻药物非批准临床应用的信息存在关键缺失。大多数已发表的文献为观察性、真实世界和非控制性试验，不符合支持新药临床前研究（IND）申请的监管标准。此外，已发表的临床应用研究在药代动力学、剂量反应以及个体研究参与者反应方面缺乏足够细节；它们并未系统收集对监管决策至关重要的安全性信息。 此外，已发表的上市前研究常用确切的剂量、产品类型和终点未知。用于监管提交的研究报告也往往 无法获得；已发表文章中提供的摘要不够详细，且无法获得单个动物数据。尽管赞助商可能期望或希望先前的人类经验“优先于”非临床数据，但FDA和其他监管机构要求赞助商尽可能全面地将致幻剂表征为任何其他小分子NME。例如，假设拟进行的致幻剂药物是用于慢性使用。在这种情况下，监管机构期望在两种物种中进行重复给药毒性研究，以涵盖预期的临床使用、生殖和发育毒性研究，以及潜在的致癌性研究。 在帕瑞克斯，我们理解监管机构对文献中研究所需的标准，以用于非临床安全性评估和研究性精神活性药物剂量选择。我们为药企提供咨询，协助其确定此类研究，并向美国食品药品监督管理局（FDA）论证此类研究的充分性。根据我们的经验，已发表的关于精神活性药物的非临床研究中，限制其作为上市申请支持依据的主要差距在于缺乏全面的毒理学测试、个体动物数据的报告，以及有时组织病理学评估不完整。尽早定义非临床开发计划，包括哪些文献可能被潜在利用以支持安全性和剂量选择，至关重要。 因为监管机构期望试验性精神药物必须通过非临床、临床药理学和临床数据完全表征，我们在Parexel强烈同意FDA和EMA的建议，即申办者在研发计划方面应尽早且频繁地与监管机构会面讨论。在启动临床试验和非临床研发计划初期，通过“监管建议初步靶向互动会议”（即CBER/CDER产品互动会议，INTERACT）与FDA接触可能是适当的，用于解释目标适应症和患者人群，并讨论支持早期临床试验和剂量选择所必要的非临床研究。7欧盟赞助方可考虑一系列与阶段相适应的科学建议（SA）会议，包括同时与一个以上的国家主管当局（NCA）、欧洲药品管理局的人用药品委员会（CHMP）或临床试验协调组（CTCG）等进行建议等。8 2. 为给药方案和早期临床开发提供科学的合理依据 尽管已发表的科学技术文献可以提供估计的致幻剂量并描述其相关的临床效应，但它不足以建立一种研究性致幻药物的安全和治疗方案剂量。对于具有致幻作用及其他中枢神经系统（CNS）相关不良反应的致幻剂，找到产生预期治疗效果且最少引发非期望效应的最低可能剂量（或剂量范围）至关重要。 在Parexel，我们建议申办者通过系统的剂量探索策略建立有效剂量。首先，他们应该在标准的单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）研究中测试不同的剂量水平。一旦找到一个可接受的剂量（或剂量范围） 剂量)及其相关的药代动力学已被确定，并且确定了在患者研究中要测试的剂量水平，申办者可以测试不同的方案，例如每三天与每四天。这种细致的剂量探索使申办者能够选择最佳的治疗剂量并建立剂量-反应关系。如果使用联合治疗（一种致幻剂加上另一种治疗方式），剂量-反应探索可能会更具挑战性。有一些证据表明，致幻剂的主体体验强度可能与血浆浓度水平和受体占有率（RO）相关。9然而，阐明人类中RO的研究具有挑战性。因此，评估剂量与主观体验之间差异的调查至关重要。 赞助商必须生成并向监管机构提交一份完整的给药数据卷宗，包括： ▪ 如何确定测试的有效剂量范围（带有上限和下限）。 ▪ 他们如何确定具有致幻作用剂量、剂量探索试验的设计，包括患者人群和样本量，以及针对不良事件和特定人群的剂量调整。 ▪ 所有非临床和临床数据（安全性、耐受性、活性或疗效、药代动力学和药效学数据），这些数据可以初步了解剂量-暴露-反应关系。 ▪ 可以根据新数据可用性进行调整的关系模型或模拟。 临床药理学研究项目必须与研究阶段相符。例如，随着临床开发进展到包括合并症病人或合用药物的临床试验，监管机构将期望临床药理学研究能够建立器官衰竭（如肝或肾功能衰竭）病人的药物暴露量，根据分子特性，DDI研究也可能需要。 赞助方应在研发早期收集有关QTc效应的信息。需要对非临床hERG试验和其他心脏数据进行详细分析，并且赞助方必须持续重新评估QTc-浓度数据是否可以替代进行全面QT (TQT)研究。为与监管机构达成一致，赞助方必须在整个项目期间收集临床数据并获取足够质量的心电图(ECG)。 3. 设计临床试验以最大程度减少偏差和盲法打开 致幻药物的精神药物效应对随机对照临床试验的进行提出了两个至关重要且根本性的挑战：盲法实施和偏倚。迄今为止，尚未发现任何未伴有致幻效应的精神药物有效剂量。 这意味着，在临床试验中接受致幻药物的人可能会很快分辨出他们正在使用的是试验中的致幻药物（而非对照药物），从而导致患者和研究人员失盲。致幻药物的精神幻觉作用必须 需要被监测和管理。治疗使用致幻剂的患者的从业者是在受监测的环境下使用引导式心理治疗进行的。正如目前实施的那样，这种心理治疗可能会将偏差引入试验中。临床试验中未能最小化偏差可能对其成功造成损害。 一项关于已发表的致幻剂临床试验的系统综述发现，十个研究中有九个采用了有高偏倚风险的设计。10研究因样本量小、患者群体同质化、盲法失败或未报告以及高失访率而存在缺陷。大多数研究未提供方案或统计分析计划（SAPs）。 不设计高质量试验的赞助者会面临监管延误，甚至可能危及一种潜在有效的药物。在一项设计不良的试验中表现出显著疗效的药物可能会失败。相比之下，如果它在设计良好的试验中表现仅仅合格，本有可能为患者获批。 在Parexel，我们为精神类药物的赞助商提供临床试验设计的建议。这些设计需要周密的计划和严谨性，以确保结果具有可解释性。如果他们正在测试一种新的精神药物联合支持性心理治疗，他们必须最小化心理治疗造成的偏倚，并标准化心理治疗的实施。关于如何确定药物效应与心理治疗效应，以及心理治疗联合精神药物的联合效应，基础方法学问题仍然存在。为参与治疗的治疗师制定一份设计良好的心理治疗手册是减少治疗中异质性的方法之一。 另一个核心挑战是减少因未揭盲而产生的偏差。由独立评估员进行的独立主要终点评估可以减少偏差。这些评分员需要接受适当的培训，并且所有评分员都必须使用相同的评分手册。另一种措施是使用揭盲问卷来确定功能揭盲的影响。问卷应包括询问参与者他们认为被分配到哪个组的问题，以及对其理由的解释。 一些用于治疗精神药物的产品赞助商对组合产品感兴趣——将一种精神药物与另一种活性成分（通常是为了增强或促进精神药物的作用）结合。组合产品需要符合特定的非临床和临床评估要求。11 Parexel建议联合使用致幻类产品的赞助商进行因子研究——通常在2期进行——以确保他们确定每种活性成分对药物疗效的各自贡献。 4. 为家庭使用致幻药物的项目提案做好接受严格审查的准备 认识到门诊环境在精神科护理中的重要性，致幻类研究药物赞助商正寻求开发患者可在家中自我给药的口服疗法。然而，居家非监控环境引发了安全顾虑。例如，若患者在无监控的环境中出现显著的致幻或解离症状（伴有或不伴有其他生理不良反应），且无法及时获得医疗干预，则可能危及自身或他人。 美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）监管机构在其确定试验性致幻药物安全性的方法上，采取保守态度是正确的。在临床开发和上市后阶段，通过适当的患者选择、监测和干预措施来确保患者安全至关重要。值得注意的是，EMA要求将精神病和自杀倾向都视为特殊关注不良事件（AESIs），并在开发计划中按此方式收集。 美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局都已批准斯普拉托（ esketamine，氯胺酮的 s-对映异构体）用于难治性抑郁症。12氯胺酮和艾司氯胺酮具有分离效应。它们会引起幻觉，但并不被认为是经典致幻剂。氯胺酮被批准作为外科手术中的全身麻醉剂使用。当艾司氯胺酮获批时，由于其分离效应、镇静、滥用及其他不良反应的潜力，两个机构都实施了风险缓解计划，将药物的使用限制仅在临床环境中，并要求在每次用药后对患者进行直接观察。 考虑让患者自行在家中给药精神活性药物的临床试验赞助商，应准备好通过精心设计的研究收集大量数据，以支持居家非监督使用的安全性。在Parexel，我们已就支持居家使用所需评估向公