推进罕见病药物开发｜关于细胞和基因治疗孤儿药开发的五个监管迷思-细胞与基因治疗治疗领域/法规与上市咨询服务

Steve Winitsky ， 医学博士 ， 技术副总裁 ， Parexel International 在我早期在FDA的工作中，以及现在与Parexel的客户合作时，我遇到了关于食品药品监督管理局（FDA）生物评估与研究中心（CBER）和组织与先进疗法办公室（OTAT，最近更名为治疗产品办公室）对孤儿药指定的细胞和基因治疗（CAGTs）的看法的一些持久性误解。以下是其中五个常见的误解：你： 1.加速程序降低证据标准并加速开发 FDA往往会基于较小的单臂关键性试验批准新型药物或生物制品在孤儿药指定适应症上的上市申请。但如果该产品不具备大规模、变革性的临床益处，则可能还需要进行额外的研究。此时，可能需要设计良好的自然史研究——或其他严格的外部对照数据。这些要求可能会减缓开发进程，而不是加快它。 许多公司乐于获得宝贵的FDA认定，如突破性疗法（Breakthrough Therapy，BTD）或再生医学先进疗法（Regenerative MedicineAdvanced Therapy，RMAT）。他们通常希望认定能够使他们在许可前使用更少且更具说服力的数据，特别是在孤儿罕见病产品方面。在我在FDA工作的时期，孤儿罕见病（Orphan Rare Disease）企业会经常来找我们，请求减少试验数量或降低证据质量标准，因为他们拥有RMAT认定。我们会解释说，加速程序认定并不会减少许可所需的证据要求。 2.孤儿 CAGT 将自动获得 FDA 的特别关注 在当前FDA资源受限的环境下，由于缺乏与监管机构的密集互动，即使CAGTs是同类首创且解决了一种罕见的重大未满足医疗需求，其开发项目也可能停滞不前。 在2022年9月，FDA宣布将OTAT提升为CBER内的“超级办公室”，并将其更名为Office of Therapeutic Products（OTP），理由是当前及预期的工作量增加。作为前监管人员，这让我认为该机构缺乏处理特定领域CAGT申请激增所需的资源。根据Wilson Bryan局长最近的观察，BT或RMAT认定现在已成为与OTP进行优先会议的前提条件。如果没有BT或RMAT状态——或特别初步临床数据——孤儿药认定本身并不能确保获得CAGT的监管关注。 没有突破性疗法或再生医学先进疗法的地位——或者异常初步临床数据——或孤儿药指定，CAGT 本身通常不会必然吸引监管机构的关注。 RMAT指定资格的一个优势是RMAT初始综合会议，这是一个多学科讨论，涉及申请者的临床试验和制造开发策略。我们从多位客户那里收到了反馈，认为初次会议非常有益，并且所有RMAT指定项目的每次会议都将被安排为优先类型B。我们已帮助客户为这些互动做好准备，以最大限度地利用这一机会。 在美国，最接近CMA（加速市场批准）的途径是FDA的加速审批（Accelerated Approval,AA）途径。然而，两者之间存在一个关键差异。CMA 关系到可用于药物的证据量，而FDA 将AA 解释为与特定类型的终点相关的有效性数据收集。因此，对于复杂且有挑战性基因突变肿瘤（CAGTs），AA 要求使用“合理可能”与临床有意义的结果相关联的替代有效性终点。 3.孤儿 CAGT 可以在有临床意义的终点上获得加速批准 在欧洲联盟，欧洲药品管理局（EMA）有一种许可选项称为有条件营销授权（CMA），在这种机制下，对于满足未被满足医疗需求的产品，可以在“比正常所需数据更为有限的数据”基础上获得批准。CMA机制允许患者即使在 Benefit-Risk 数据不完整的情况下也能获得药物。 4.长期随访 CAGT 研究对赞助商没有多大价值 在 Parexel，当我们为客户设计长期随访研究时，我们总是会询问他们是否仅仅希望满足FDA对安全性监测的基本要求，还是也希望通过生成数据来区分其产品。 一些赞助商认为，获批的孤儿药物的长期随访（LTFU）试验只是审批后要求项目列表中的一项内容。他们必须进行这些试验，因为监管机构要求这样做：例如，FDA要求基于逆转录病毒的基因疗法进行长达15年的安全性随访。随着科学的进步，如基因编辑平台技术的出现，纵向随访数据对于基因靶向治疗将变得尤为重要。但精心设计的LTFU试验可以为赞助商增加价值。 长期随访（LTFU）试验的成本几乎与关键性试验相当，甚至可能高达3000万美元，因为任何形式的医疗保健随访都是昂贵的。然而，赞助商可以设计和执行LTFU研究以收集促进患者安全、支持产品价值主张和优化产品生命周期管理的数据。在帕克赛尔，当我们为客户设计LTFU研究时，我们总是会询问他们是否只想满足FDA关于安全监测的最低要求，还是也希望通过生成数据来区分其产品。 公司往往混淆CMA和AA途径。我见过他们基于具有临床意义的主要疗效终点申请AA，但由于不是替代终点而未能成功。无论以往先例如何，假设加速审批监管途径的风险很大。赞助商应在最终确定其开发计划之前与OTP讨论并确定AA途径中的终点和其他相关方面。 5.监管机构将为您做出关键的发展决策 许多开发者希望在这些交流中获得对复杂开发问题的明确答案。但监管机构既没有专业知识也没有权限为公司做出关键的开发决策。当我任职于FDA时，有时公司会要求我们对两种不同的产品——或两种给药途径——进行评估，并表明哪种更可接受。我们提供的标准回复是，具有最有利的风险-效益比的产品应被推进。 早期与FDA的会议为赞助商提供了在提交研究新药（IND）申请之前降低开发策略风险和优化试验设计、终点指标以及证据生成计划的机会。例如，初始目标互动会议以获得监管建议（适用于CBER/CDER产品）和预IND会议就是这样的会议。（《处方药用户费法案第七项修正案》于2022年9月30日签署生效，扩大了INTERACT的使用范围，使其适用于CDER产品）。如果赞助商做好准备，这些机会将非常宝贵。 最终，开发人员必须做出关键决策。他们最佳的方法是仔细聆听监管者的意见，然后利用手头的所有数据，凭借最佳判断做出深思熟虑的权衡，并承担可辩护的风险。 单击以阅读完整报告 史蒂夫曾在食品药品监督管理局（FDA）工作超过11年，担任过生物评估与研究中心（CBER）办公室组织者和高级主管等职务，该办公室近期更名为治疗产品办公室（OTP）。他在细胞和基因疗法（CAGT）申请的审查和监督方面拥有丰富的经验，包括赞助商对突破性疗法和再生医学先进疗法认定的请求。他还负责监督多次初始目标互动以获取监管建议（INTERACT）会议和CAGT的预IND会议。