升液准肿瘤 | 如如何为共开的 CDx 找到承担几乎小的监管路径 - 瘤瘤治治领域 / 法规与上市

由 Trisha Eustaquio ， 博士 ， 副总裁 ， 技术 一种能够识别最有可能从某种药物中受益的患者的生物标志物测试，提高了临床试验成功的机会，并导致更高的投资回报率。1尽管FDA近年来批准了几种无需配套诊断测试（CDx）的目标肿瘤药物（这些药物需要在市场后进行检测开发），缺少相应的检测可能会对市场接受度、患者安全和可及性产生负面影响。2 然而，开发用于分层患者的CDx通常要求赞助商从研究级别的检测方法过渡到临床级别的检测方法。这是一个多学科的资源管理挑战，尤其是对于新兴公司而言。因此，他们必须确定最高效、最少繁琐的监管途径，以最大限度地减少所需的时间和资源。 五个有效的早期监管策略 我们经常与准备与美国食品和药物管理局（FDA）进行预新药申请（pre-IND）会议的公司合作，这些公司怀疑在开发过程中可能需要伴随诊断工具（CDx）来筛选患者，但数据有限。 通常，我们建议客户在IND申请期间保持关于检测方法的讨论保密。一旦Phase 1或Phase 2试验表明需要商业化的CDx（伴随诊断），他们可能需要提交一个研究设备豁免（IDE）申请。放射卫生和设备中心 (CRDH） 。有时 ， 从一开始就可能需要一个 IDE 。 从几十年来为CDx开发者提供的咨询中，我们提炼出了五种策略，以最大化IND会议的好处并简化开发流程。 1. 为每次会议设定明确的目标 赞助方在与FDA的每次早期互动中都需要设定精确的目标。例如，如果计划在I期临床试验中使用一项测试对患者进行分层，那么预IND会议有三个关键目标。 首先，确保FDA认可你们已经对提议的测试进行了充分的分析验证，尤其是临界值部分。你们是如何定义生物标志物阳性与阴性个体的？除非与监管机构达成了明确协议，否则你们面临因IND申请而收到临床暂停信的风险。 第二 ， 确保该机构同意您对测试风险的评估 1实现精准肿瘤学范式：通过结合伴随诊断的精准肿瘤学药物方法，降低研发成本并提高投资回报。药学政策与实践杂志, July 5, 2023).2美国食品和药物管理局批准的血液学和肿瘤药物的缺失诊断 （JCO 精密肿瘤学, May 4, 2022). 设备，无论是实验室开发的测试（LDT）、已上市的体外诊断（IVD），还是新的定制化IVD。如果机构认为在您的研究中使用LDT或IVD属于“重大风险”（依据21 CFR 812.3(m)），他们可能要求您向CRDH提交IDE申请。随后，药物评价中心（CDER）或生物评价与研究中心（CBER）将与CRDH共同监督I期临床试验。 第三，详细反馈您一期研究设计的相关信息，包括测试的数量和时间安排以及结果将如何被利用。 最近，我们帮助一家赞助商解释了为什么其测试设备的风险足够低，以至于不需要CRDH的监管监督来进行一期研究。这需要对生物标志物及其与疾病的关系有深入的理解，包括它如何预测治疗反应。我们建议赞助商使用公开可用的基因变异数据库和医学文献搜索，而不是进行原始研究，从而显著减轻了监管负担。 2. 提出尖锐的问题 作为曾经的FDA评审员，我可以告诉你们，该机构并不希望为您的研究设计方案。它更倾向于提供有针对性的评论。因此，最好提出建议并要求回应 ， 而不是在早期的 CDx监管会议上提出开放式问题。 一旦机构的建议被记录下来，如果您不遵循，您可能需要在未来与机构的会议或互动中解释原因。The Pre-IND 会议仅仅是众多里程碑之一。这并不是您唯一的互动机会，因此请务必仅分享FDA在此阶段所需了解的信息。不一定更多。 考虑药品-CDx联合开发的故事随进程发展。如果你透露某些方面还没有明确的计划，你可能会让监管机构增加对你不切实际期望的负担。 最近，一家赞助商要求我们帮助准备进行一次Pre-IND会议。他们希望其Phase 1研究现场能够进行一项检测，以探索是否需要使用伴随诊断（CDx）。他们计划向FDA咨询下一步应该如何操作。然而，根据我们与FDA的互动，我们知道生物标志物检测中站点间差异性是一个常见的问题。一个研究现场可能使用下一代测序（NGS）进行分子测试，而另一个研究现场可能使用聚合酶链反应（PCR）技术。这些检测方法的分析验证程度可能存在差异。FDA希望了解你们如何资格认定这些研究现场，并且应建立最低性能标准来展示充分的分析验证并最大限度地减少站点间的差异性。 当一家公司尚未制定出完整的详细计划时，仍然有可能呈现足够的内容使FDA得出结论，认为该公司有一个可接受的计划，适用于当前的发展阶段。我们帮助赞助商主动解决了FDA的担忧，提出了一份显示他们已优先考虑分析验证并能为下一阶段的测试开发生成足够数据的计划。FDA接受了他们的概要计划，并提出了很少的评论，从而避免了他们再次与机构会面以解决未决问题的需要。 3. 阅读房间 赞助方可以通过首先提出一个高层次的计划来降低FDA事后更改其计划的风险。例如，人因工程（HF）研究通过确保试验试剂标签易于用户（如医疗保健提供者或实验室技术人员）理解，并充分防止最常见的使用错误（如在准备样本或孵育时添加过多液体或孵育时间过长），从而减轻风险。 通常，赞助方会使用专门的公司来设计和执行人因（HF）研究。这可能会非常昂贵且耗时。与其聘请这些公司设计研究并在事后让FDA进行评审，不如向FDA提供高层面的HF研究计划概要。该计划应具有严格的规范性，不引起任何疑虑，并划定界限以避免引发无关反馈或要求。然后，让机构审查人员根据自己的建议填补空白。同时，在会议中评估他们的反应和肢体语言（如果会议是面对面或视频会议），并记录他们提出的问题。 拥有这些信息，您可以与一家合同研究组织（CRO）合作，并要求他们根据FDA的反馈编写一份协议，从而大大降低需要重新审查的风险。 4. 制定应急计划 最近，我们帮助一家大型制药公司在一个紧锣密鼓的时间表内完成了IND（新药申请）的提交。他们计划在一期临床试验中使用内部开发的检测方法来选择和分层患者，并认为不需要向CDRH（食品药品监督管理局设备和放射健康中心）提交IDE（研究装置豁免）。然而，他们知道FDA可能会基于该检测方法在研究中的使用方式而持有不同意见。 同时，他们面临着对第一个患者开始（First Patient In，FPI）阶段的坚定截止日期，无法等待监管机构确认其方法，并且没有足够的时间撰写意向器械设备（Investigational Device Exemption, IDE）申请。在FDA审查IND期间，我们帮助他们准备了完整的IDE申请，以防万一需要。幸运的是，FDA同意了他们的方案并允许IND继续进行，但他们已准备好应对可能出现的其他情况。 由于时机对于共同开发 CDx 至关重要 ， 因此投资备份计划通常会有所回报。 5. 快速适应 赞助商必须尽早进行探索性研究以确定是否需要生物标志物。理想情况下，在第二阶段，他们应明确是否需要使用CDx来分层患者，或是能否在所有受试者试验中测试疗效。到第三阶段，他们需要一个经过验证、符合临床标准的选择工具。 然而，有时FDA可能会意外要求进行CDx（伴随诊断）相关工作。最近，我们帮助一家公司适应其即将启动的一项三期联合疗法临床试验的发展计划。赞助商认为其产品对某一类型的癌症患者有效，因此不需要根据生物标志物状态对患者进行分层。然而，FDA坚持认为，对于生物标志物阳性患者和阴性患者的治疗方案是不同的。幸运的是，有一种商业化的IVD试剂盒可用于该生物标志物，但仅经过验证可以识别生物标志物阳性患者。我们支持该公司的这一做法，并协助其调整了开发计划以符合FDA的要求。 赞助方与试剂开发者进行讨论以验证其在生物标志物阴性结果中的适用性。随后，我们建议客户提交一份与FDA进行Type C会议的请求，并要求试剂开发者参加。幸运的是，赞助方之前已经收集了早期研究的患者样本，能够应对这一临时要求。 规划应对意外发展并迅速适应比花费数月（或数年）从挫折中恢复更为高效且负担更轻。在这种情况下，样本库帮助我们的客户迅速恢复并顺利进入第三阶段。 复杂的景观需要清晰的思维 共同开发精准肿瘤学伴随诊断（CDx）如果赞助商没有充分准备，可能会无谓地消耗大量时间和资源。在 Parexel，我们的团队包括前监管机构成员，包括设备监管专家，帮助客户准备会议并解读 FDA 的反馈，以简化开发和审批流程。