医药行业周专题：EGFR突变NSCLC一线治疗步入新时期

——医药行业周专题 核心观点 ⚫事件：2024年8月19日，FDA批准埃万妥单抗（EGFR x c-MET双抗）联合兰泽替尼（Ami+Laz）用于EGFR敏感突变（Ex19del或L858R突变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。早前，奥希替尼联合含铂化疗（Osi+CT）于2024年2月16日获FDA批准同适应症。 ⚫联合疗法接连获批，奥希替尼单药地位遭挑战。奥希替尼（Osi）单药是EGFR敏感突变NSCLC一线标准治疗，Ami+Laz和Osi+CT的批准分别基于MARIPOSA和FLAURA2临床研究。研究数据显示，相较于Osi单药，两种联合疗法在EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线患者中均表现出更优的PFS获益，OS尚未达到统计学差异，但均已表现出获益趋势。此外，亚组分析数据表明，在奥希替尼单药疗效不佳的亚组中，联合疗法的PFS均取得显著获益（或获益趋势）。一线治疗进展后患者结局提示，两种联合疗法均带来持续获益，OS有望取得阳性结果。然而，联合疗法安全性较差，尤其是Ami相关的特殊不良事件需要关注。 伍云飞wuyunfei1@orientsec.com.cn执业证书编号：S0860524020001 香港证监会牌照：BRX199傅肖依fuxiaoyi@orientsec.com.cn执业证书编号：S0860524080006 ⚫EGFR敏感突变NSCLC一线治疗展望：个性化治疗和更多药物组合。目前，一线治疗有更多可选方案，联合疗法相较Osi单药并未取得全方位优势，考虑到安全性差异，患者的选择格外重要。此外，患者依从性和可及性等方面同样不同，未来一线治疗可能会趋向于更加复杂的多方案并存个性化治疗时代。在联合疗法中，考虑到Ami+Laz可及性和安全性等方面的问题，我们认为Osi+CT可能略占优势。此外，多项临床研究正在探索一线治疗新方案，绝大多数药物组合仍基于三代EGFRTKI，TKI+ADC联合疗法也已进入III期阶段，多种药物组合百花齐放的时代或将来临。 HARMONi-2中期数据发布，AK112有望击败K药：——医药行业周专题2024-09-17双抗交易火热，国产创新成果丰富：——医药行业周专题2024-08-12从礼来32亿美金收购看自免新方向：——医药行业周专题2024-07-29 投资建议与投资标的 ⚫EGFR敏感突变NSCLC一线治疗格局已发生巨大变化，联合疗法相比奥希替尼单药取得了疗效上的巨大优势，更多新疗法逐渐涌现。 ⚫目前，绝大多数药物组合仍基于三代EGFR TKI，国内在一线已开展相关临床研究的三代TKI包括：阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼等。此外，正在EGFR突变NSCLC领域开展研究的ADC也值得关注。 ⚫建议关注积极探索该领域组合疗法的公司：翰森制药、艾力斯、贝达药业、益方生物、石药集团、迪哲医药和百利天恒等。 风险提示 ⚫创新药研发进度缓慢的风险；⚫同靶点药物竞争加剧的风险；⚫假设条件变化影响测算结果的风险。 目录 一、联合疗法接连获批，奥希替尼单药地位遭挑战........................................4 二、EGFR突变NSCLC一线治疗展望：个性化治疗&多种组合.....................8 三、投资建议与投资标的.............................................................................14 四、风险提示...............................................................................................14 图表目录 图1：MARIPOSA研究中患者首次后续治疗情况.........................................................................7图2：FLAURA2研究中患者首次后续治疗情况............................................................................7图3：晚期EGFR敏感突变NSCLC的治疗（NCCN指南）........................................................8 表1：MARIPOSA研究和FLAURA2研究总试验人群疗效数据....................................................4表2：FLAURA研究整体和中国队列结果.....................................................................................5表3：MARIPOSA研究和FLAURA2研究主要亚组数据..............................................................5表4：MARIPOSA研究和FLAURA2研究安全性数据..................................................................6表5：MARIPOSA研究一线治疗后患者结局................................................................................7表6：FLAURA2研究一线治疗后患者结局...................................................................................8表7：MARIPOSA研究中各类高危患者的PFS..........................................................................10表8：FLAURA2研究中基线ctDNA及其早期清除对不同治疗的PFS获益情况........................10表9：各一线方案影响依从性的主要因素分析............................................................................11表10：各一线方案费用测算（截至2024年9月）....................................................................11表11：部分探索EGFR敏感突变NSCLC一线新疗法的研究（仅包括II期及以后的研究，截至2024年9月）............................................................................................................................12 一、联合疗法接连获批，奥希替尼单药地位遭挑战 2024年8月19日，FDA批准埃万妥单抗（Amivantamab，EGFRxc-MET双抗）联合兰泽替尼（Lazertinib）（Ami+Laz）用于EGFR敏感突变（Ex19del或L858R突变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。此前，奥希替尼联合含铂化疗（Osi+CT）曾于2024年2月16日获FDA批准同适应症，且两项均为常规批准。 联合疗法相较于奥希替尼单药PFS获益显著。两项联合疗法的批准分别基于MARIPOSA和FLAURA2临床研究。两项研究数据显示，EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线患者中，相较于奥希替尼单药，联合疗法在总试验人群中均表现出更优的PFS获益，mPFS和mDoR均显著提升，OS尚未达到统计学差异，但均已表现出获益趋势。 具体来看，除了总试验人群的PFS显著获益外，还需要关注： 1）奥希替尼单药疗效不佳的亚组中，联合疗法的PFS获益均显著： 根据NCCN指南，奥希替尼单药是EGFR敏感突变一线治疗的标准治疗。然而根据FLAURA研究结果（奥希替尼单药根据此研究获批一线适应症），对于某些亚组患者（如脑转移患者、L858R突变患者及亚裔/中国患者），奥希替尼单药治疗临床获益相对有限。 针对这些患者，相较奥希替尼单药，Ami+Laz和Osi+CT均表现出显著的PFS获益（或获益趋势），且Osi+CT已表现出初步的OS获益趋势。 *注：FLAURA2研究列示的亚裔患者数据为中国人群数据数据来源：NEJM，WCLC 2024，ELCC 2024，东方证券研究所 2）联合疗法安全性较差，Ami存在特殊不良事件 一般来说，联合疗法由于更多药物的使用，不良事件发生率会较单药治疗显著升高。在两项研究中，联合治疗组患者3级或以上TEAEs、SAEs、给药中断率、剂量降低率和停药率均显著高于单药组，提示联合疗法的安全性更差。其中，Ami+Laz治疗组更高的停药率主要系Ami的高停药率，而Osi+CT治疗组更高的停药率主要来源于化疗，联合治疗组的死亡率与单药组大致相当。 具体来看，两种联合疗法表现出不同的安全性特征： a)MARIPOSA：Ami+Laz治疗组中，皮疹和甲沟炎是导致给药中断和剂量降低的主要不良事件，而导致停药和死亡的主要不良事件分别为输注反应和肺炎。从不良反应谱看，Ami+Laz显著增加的不良事件主要包括：甲沟炎、输注反应、皮疹和静脉血栓栓塞不良事件（VTE）。其中，皮肤毒性不良事件（如甲沟炎、皮疹等）发生率较高，输注反应和VTE可能导致严重后果，需要特别管理。 b)FLAURA2：化疗的加入对Osi停药率的影响较小，Osi+CT治疗组导致死亡的主要不良事件为：肺栓塞、肺炎和心衰，与Osi单药既往研究一致。从不良反应谱看，Osi+CT显著增加的不良事件主要为胃肠道反应和血液毒性，与铂类化疗联合培美曲塞治疗NSCLC的既往研究表现类似。总体来说，化疗与奥希替尼在毒性上并未表现出显著的叠加，安全性可控。 3）一线治疗进展后持续获益，联合疗法OS结果值得期待 Ami+Laz和Osi+CT均取得显著的PFS获益，两种联合疗法也凭此获得了FDA批准和NCCN指南推荐。然而，PFS获益能否转化为OS获益也是需要关注的重点。 从患者首次后续治疗（二线治疗）看，MARIPOSA研究中Ami+Laz治疗组和Osi单药治疗组的患者中止试验治疗后接受后续治疗的比例相当（74%vs72%），两组患者均多数接受化疗治疗；FLAURA2研究中联合治疗组患者接受后续治疗的比例稍低于单药组（46%vs60%），化疗同样是两组患者后续治疗的主要选择。总体而言，两项研究中联合治疗组和单药组首次后续治疗情况较为接近。 数据来源：NEJM，ELCC 2024，医脉通，东方证券研究所 两项研究均公布了一线治疗进展后的患者结局：联合疗法的一线进展后各项指标均保持一致获益，提示联合疗法的一线治疗后持续稳定获益。此外，根据Woodford, Rachel et al的分析，相较于PFS，PFS2与OS的相关性更高（r（OS-PFS2）=0.70vsr（OS-PFS）=0.46）。因此，两项研究的OS均有望取得阳性结果。 二、EGFR突变NSCLC一线治疗展望：个性化治疗&多种组合 根据NCCN指南，目前Ami+Laz和Osi+CT均为EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的推荐方案（1类证据）。由于联合疗法的毒性更高以及OS数据尚未成熟，在优先级上Osi单药仍为唯一的首选方案。 图3：晚期EGFR敏感突变NSCLC的治疗（NCCN指南） 总体而言，目前一线治疗有更多可选方案，就已获批的联合疗法及奥希替尼（或其他三代EGFRTKI）单药的选择