固体制剂共线生产与清洁验证

共线生产法规要求Part 1 共线生产实施策略Part 2 清洁验证法规要求Part 3 全生命周期清洁验证管理Part 4 共线生产法规要求 1. 《药品生产质量管理规范》 第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药物的特性、工艺流程及相应洁净级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。 共线评估考虑要点：药品的特性、工艺和预定用途等 （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药物（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药物），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废弃应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； 不能共线生产的情形包含： p高致敏性药物或生物制品；pβ-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药；p某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品；p对药品质量有不利影响的非药用产品； （三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。 （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采用特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。 （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。 2. 《临床试验用药品（试行）》附录 第三条 临床试验用药品的制备和质量控制具有以下特殊性： （一）在新药早期临床试验阶段，通常尚未形成成熟的制备工艺，尚不具备充分确认和验证的条件；（二）对新药的特性、潜在作用及毒性的了解不够充分，对试验药物关键质量属性的识别，对质量控制指标和方法的研究还需进一步深入；第十一条 应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性，结合品种的适用人群、给药途径、受试者的风险等因素，进行临床试验用药品与其它临床试验用药品或已上市药品等共线生产的可行性评估。共线生产时，应当采取适当的控制措施（如阶段性生产方式等），最大限度地降低制备过程中污染与交叉污染的风险。在早期临床试验阶段，如对试验药物毒性、药理活性等的认识不充分，试验药物的制备宜使用专用或独立的设施、设备。第十九条 临床试验用药品制备应当尽可能采取措施防止污染、交叉污染以及混淆、差错。应当制定清洁操作规程明确清洁方法，并进行必要的确认或验证，以证实清洁的效果。 共线评估考虑要点：药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等；适用人群、给药途径、受试者的风险等； 早期临床试验阶段宜使用专用或独立的设施、设备； 一、共线生产法规要求 3. 《药品共线生产质量风险管理指南》 原则一法律法规优先原则 即：法律、法规、规章和国家标准明确使用独立或专用厂房设施设备的，必须按法规要求执行。 说明： 法律、法规、规章和国家标准明确使用独立或专用的厂房、设施、设备的，持有人和药品生产企业应当按照法律法规要求执行。 1、毒理学数据不支持交叉污染风险可控的情形有哪些？ OEL/OEB分级：OEL＜10ug/m3（4级，不可逆/致癌风险/过敏反应）以上的不建议共线； （1）毒理学评价得出的科学数据不支持交叉污染风险可控的；（2）无法通过清洁验证证明清洁方法有效性的，如毒理学评价得到的相关残留限度不能通过已验证的分析方法检出；（3）污染和交叉污染风险不能通过技术措施和/或操作过程及流程管理得到充分控制的。 2.、无法通过清洁验证证明清洁方法有效性的情形有哪些？ 限度过低，检测方法灵敏度达不到； 无合适的检测方法； 3、交叉污染风险无法充分控制的情形有哪些？ 如中药颜色采用现有的清洁方法无法彻底清除；中药中含有挥发性成分可能导致后续产品异味。 原则二药品上市许可持有人主责原则 即：持有人对持有品种的共线生产可行性和可控性负主体责任。 持有人需要做的工作： 1、向受托生产企业提供品种药理毒理或基于健康的暴露限度（HBEL）；2、审核批准受托生产企业提供的共线生产风险评估报告；3、对受托药品生产企业共线生产风险控制措施进行定期审核。 Tips： 1、持有人如果委托多个企业生产，持有人的质量管理部门工作量会很大；2、受托生产企业如与多个持有人合作，受托方的文件审核沟通成本也很大；3、变更沟通：可能影响产品质量的变更要经持有人审核、批准；如：工艺变更、新产品引入变更、设备变更、清洁方法变更、清洁管理变更、厂房变更等。 一、共线生产法规要求 原则三：生命周期原则 即：共线管理不是一次性的，要实现全生命周期的管理。核心要求：整体统一、持续有效 原则四：质量风险管理原则 共线指南中明确了风险管理应遵循以下原则： 1、应当根据科学知识及经验开展风险评估；2、质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在的风险级别相适应；3、风险管理流程是动态的、持续改进的。 2个不能： 1、风险管理不能免除持有人或药品生产企业遵守法律法规及相关规范的责任； 2、不能通过质量风险评估来规避法规的要求。 原则五：风险控制措施与收益整体平衡原则 （1）风险控制措施应当与存在的风险级别相适应；（2）避免增加或引入新的风险或确保引入的新风险能够得到有效控制。 平衡的基础是什么？ 可操作性！ 可操作性的评估应当有一线操作人员参与，全面审核生产设施、设备组装、运行、干预、拆卸、维修和清洁时需要的操作，要达到设计要求与员工操作之间的平衡。 一、共线管理法规要求 一、共线管理法规要求 共线生产实施策略 二、共线生产实施策略 二、共线生产实施策略 1.1 共线可行性分析---产品信息收集 二、共线生产实施策略 1.2 共线可行性分析---法规方面 小结：拟共线产品均不属于高致敏性药品，不含β-内酰胺结构类、性激素类避孕成分，均无激素类、细胞毒性类、高活性成分；对设备无染色；均不属于高毒性产品，均不属于高警示药品及治疗窗窄的特殊药品。从法规合规性分析车间现有产品可以共线。 二、共线生产实施策略 小结：因产品E为儿童用药，需考虑治疗高血压产品对儿童用药影响，且该产品含有挥发性成分，不建议共线生产。 二、共线生产实施策略 小结：因产品C对光照、温湿度、生产设备均有特殊要求，进行共线生产评估时，需考虑车间是否能满足需求，若不能，可能涉及车间布局、设备购买变更等。 二、共线生产实施策略 小结：拟共线产品均可获取到相应的ADE/PDE值，且基于健康暴露限值计算的残留限度的可接受标准均高于检测方法的灵敏度，满足共线生产的要求。 二、共线生产实施策略 2、共线风险识别 2.2 混淆风险 2.1 残留风险 风险因素： 风险因素： ①标识方面：物料和产品状态标识、设备和设施状态标识；②流程方面：物料和产品生产、储存和转运中的物理隔离、工艺流程设计；③清洁方面：清场不彻底导致物料的混淆、差错④异常管理：取样过程中引入其它产品、生产过程中引入其它产品、意外使用待清洁设备 物料、产品、降解产物、清洁剂等 控制措施： ①建立基于健康的清洁可接受限度标准；②清洁验证；③减少共用设备；④选择设备构造及表面粗糙度较好的设备；⑤持续清洁确认； 控制措施： ①明显的标识与分区管理；②不同产品物理隔离；③严格的清场管理；④关键步骤双人复核。 二、共线生产实施策略 2.3 机械转移风险： 2.4 空气传播风险 风险因素： 风险因素： ①暴露操作将物料扩散至设备接触表面②将接触污染表面的物料放行生产③共用区域的使用，包括走廊、更衣室、清洗间④擦拭等活动造成设备等表面间的接触⑤ 操作中辅助设备、器具的使用⑥人员、物料流动 ①物料或工艺过程中易产生气溶胶②暴露操作环节无合理的除尘设施③设备密封性不好导致粉尘泄漏造成空气传播④通过易碎的或密封不良的连接件转移物料⑤不同工艺流所经过的位置 控制措施： 控制措施： ①密闭工艺系统②工程控制③良好人员更衣规范④不同生产区域人员权限管理⑤排风通过带有压差指示和报警的高效过滤器⑥采用顶送下排的气流方式减少粉尘扩散⑦产尘操作房间与走廊之间设置气闸保护，门设置互锁 ①不同产品尽可能分区管理，减少不同产品物料、工艺、人员交叉和共用区域②合理的人流、物流设计（高活性产品更衣、退更通道分开）③良好的更衣习惯（洗衣不同产品分开）④生产操作佩戴手套，被污染的手套及时更换⑤物理分隔房间来分隔产品和工艺 二、共线生产实施策略 二、共线生产实施策略 小结：经评估，现有生产条件基本能够满足共线生产的条件，但在以下方面还需进行改进：(1)修订粉碎岗位操作规程，增加新增产品的粉碎用筛网信息;增加在粉碎该物料时开启除湿机相关规定； (2)根据新增产品的药理毒理学数据重新评估原清洁验证结果的适用性，必要时重新进行清洁验证;(3)对空调系统进行改造，在粉碎间高效前段增加除湿机，并对除湿效果进行确认；(4)…… 清洁验证法规要求 三、清洁验证法规要求 三、清洁验证法规要求 uFDA在2011年发布《行业指南—工艺验证：一般原则与规范》，将工艺验证分为工艺设计、工艺性能确认、持续的工艺确认。 《附录11：确认与验证》 第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。 uFDA发布该指南后，引入了生命周期的概念。作为与工艺验证类似的清洗验证，在2012年更新的PDA TR29中，PDA也引入了生命周期的概念，将清洁验证也分为清洁工艺开发与设计、清洁验证/确认和验证状态的维护。 清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。 u2020年发布的ISPE指南、2021年发布的WHO清洁验证指南、APIC的清洁验证指南中也引入了这个概念。 持续清洁确认的要求 清洁验证全生命周期 全生命周期清洁验证管理 四、全生命周期清洁验证管理 第一阶段 清洁工艺设计和开发 ①了解残留物的特性：API毒性、溶解度、附着力、颜色、辅料影响等②选择清洗剂：清洗剂清洁能力、清洗剂与设备表面的反应③清洁工艺开发l在线清洗、离线清洗与人工清洗l清洗工艺参数——时间、流速、次数、清洗水种类、水温、清洗剂浓度与用量、清洗步骤等④设备设计确认l设备材质与结构是否易于清洗lCIP（如：喷淋球）覆盖范围是否满足要求⑤分析方法开发l残留限度计算l化学残留与微生物分析方法开发l取样方法开发与回收率研究 ⑥清洗工艺小试、预验证 四、全生命周期清洁验证管理 第二阶段 清洁验证 四、全生命周期清洁验证管理 2.1 最差条件产品选择 注意事项： 考虑的主要因素： 1.溶解性应为产品在清洗溶剂中的溶解性。 1. 在清洗溶剂中的溶解性；2. 产品的药理活性；3. 产品的毒理学特性；4. 清洗经验等。 2.产品清洁过程中有其他问题导致清洁难度增加，可考虑增加其他评估因素。 3. 如生产线上其他品种的清洁方法与产品A/B/C不同，也需按照同类方法单独评估。 四、全生命周期清洁验证管理 2.2 共用设备面积计算方法 1. 法规要求：根据本产品与其他产品共享的最长设备链面积计算； 2. 参考做法：计算本产品生产用的所有设备链面积。 优点：不会因其他产品设备变更影响清洁验证可接受标准； 缺点：有可能导致共享设备链面积过大，清洁验证可接受标准变小。 四、全生命周期清洁验证管理 2.3 清洁验证残留限度计算方法 方法二：TTC 原则 方法一：基于健康暴露限值计算（HBEL） 单个致突变杂质每人每天摄入1.5μg 时其风险认为是可以忽略的（终生