固体制剂工艺验证统计策略

2024 PHT·固体制剂高质量发展论坛 讲演者：单晓鹏2024 PHT·固体制剂高质量发展论坛 统计工具在制药行业的应用发展趋势与法规要求. 01 02 工艺验证统计应用实例分析.工艺验证中统计工具应用实际案例分析 2024 PHT·固体制剂高质量发展论坛 统计工具在制药行业的应用 发展趋势与法规要求 统计学应用的发展趋势 统计方法应用发展历史内容 大数据和机器学习 数据和机器学习:最新趋势包括使用大数据分析和机器学习算法进行预测建模和决策，以支持药物开发和制造过程。这些方法被用于分析来自基因组学、电子健康记录和实际证据的大量数据集，以指导药物开发和市场后监管。监管适应:监管机构已经发展以适应这些进步，发布关于临床试验中统计方法使用的指南，实际数据和质量管理系统， 制药研发、生产和质量管理中统计方法的使用历史和趋势已经显著发展，这反映了统计理论、计算技术和监管标准的更广泛趋势。这种演变是由于需要严格证明药品的安全性、有效性和质量，以及在其开发和制造过程中的效率和成本效益。 21世纪：高级分析和 监管演变随着仿制药（又名“通用名药”或“学名药”）在整个药品处方量中所占比例的逐年提高（2013年美国市场的仿制药处方量占总处方量的84%[1]），各国监管部门对与药学研发、生产与质量管理领域的统计学要求也逐渐提高。部分原因是仿制药的安全问题主要源于药学研发与生产中的质量问题。 20世纪末：复杂统计技术的兴起 20世纪中期：统计觉 1980s-1990s:计算机的引入使用更复杂的统计模型和模拟成为可能，如蒙特卡洛方法用于风险评估和药动学/药效学（PK/PD）模型的发展。质量由设计（QbD），其中统计方法被用来理解和控制制造过程中的变异性， 醒和监管影响1940s-1960sFDA建立以及20世纪50年代末和60年代初的反应停悲剧导致要求提供更严格的统计证据来证明药物的安全性和有效性。1960s-1970s:统计方法开始在临床试验设计中被广泛采用，特别是随机对照试验（RCTs），以及在其结果分析中。假设检验、置信区间和p值等技术成为标准。 20世纪前 20世纪前:早期的药物工作主要是经验性的，几乎没有正式的统计分析。20世纪早期:现代统计学的基础已经建立，但其在制药领域的应用仍然有限。最初的应用是在实验的设计和分析中 统计方法的应用 生产企业应当运用统计学工具，识别影响工艺性能和产品质量的变异（variation）来源，持续改进地减少或控制变异 概率思维 反应客观情况 Click to add text发现规律 PDCA\CAPA 通过统计分析可以发现不同要素的相关性和因果性 风险要素，可能性就是来概率，概率思维可以认识风险 统计学可以帮助持续该改进和预防纠正 统计学是客观的，不易人的主观倾向而变化 统计工具在制药行业的应用 工艺验证中的统计策略 工艺验证中常用的统计工具 工艺验证中的统计策略 工艺设计Process Design 持续工艺验证Continued Process Verification Statistical Thinking 在设计、验证中的常用统计学工具 工艺验证统计应用实例分析 工艺验证中统计工具应用实际案例分析 工艺验证中统计工具应用实际案例分析 随着统计工具的计算结果，工艺的确定性不断提高 工艺验证中统计工具应用实际案例分析——公差区间 批内及批间正常公差区间 l验证中普遍用到统计学公差区间。例如，轧盖工艺的一个验证标准是“证明至少99%的批松开力矩均在标准限度且有90%置信度”。计量型数据的普通公差区间因子在许多统计软件都可以查到并应用。可以使用专业的软件以优化计算出期望的置信区间。整个工艺变化的普通公差区间会越来越复杂，他们包括了批内以及批间的变化。标准普通公差区间因子假设数据中只有一个总体。然而，由于每一批都是一个单独的总体，因此大多数PPQ包括了多个总体。 l如果批间无显著的差异，处理多个批次最简单的方法是合并数据。ANOA（方差分析）用于比较批均数。批内的差异用Levene / Brown-Forsyth, Bartlett, Cochran,或Fmax检验进行比较，也可以用多项混合测试。如果批间没有显著差异或批间方差分量没有统计学意义，那么就可以使用合并后数据的标准普通正常公差区间。每批的样本量以及批数量由统计学决定并足以检测到任何批间的变化。 工艺验证中统计工具应用实际案例分析 l举例：小容量注射剂产品的瓶盖松开力矩的标准是8.0-12.0英寸磅。阶段1有限的数据表明标准偏差在0.5左右。产品松开力矩的AQL（可接受质量限度）为1.0%。那么PPQ的可接受标准则为至少99%（1减去AQL）的瓶盖松开力矩在指标内，置信度为90%PPQ中用3个批次来评价批内以及批间的变化。 工艺验证中统计工具应用实际案例分析 l举例：小容量注射剂产品的瓶盖松开力矩的标准是8.0-12.0英寸磅。阶段1有限的数据表明标准偏差在0.5左右。产品松开力矩的AQL（可接受质量限度）为1.0%。那么PPQ的可接受标准则为至少99%（1减去AQL）的瓶盖松开力矩在指标内，置信度为90%PPQ中用3个批次来评价批内以及批间的变化。 l第二步:公差区间:批内及批间正常公差区间 工艺验证中统计工具应用实际案例分析——控制图 l大多数的SPC参考文献都建议收集20-30组数据来计算控制限以评估工艺是否受控。可以从3批或更多批中取30组的样本。对于3批来说，可以将每批分为10组合理子群并取样。然后计算SPC图的限度并对工艺进行统计学控制评估。使用批次的数量就取决于SPC图检测到非期望的批间变化的能力。 工艺验证中统计工具应用实际案例分析——过程能力 l在统计学上最常用Ppk（见图6.2.2.1.3-1）来评估长期工艺稳定性。Ppk的可接受的值基于工艺特性的关键性，但一般使用1.0和1.33。其他更小或更大的取值可以根据涉及到的风险因子来决定。Ppk的可接受标准可以基于点估计（定值估计）或单侧较低的置信区间。如果批间有显著的变化，在用统计学软件计算Ppk使用置信区间时多加注意。大多数统计学软件程序并没有考虑批间的变化，并可能给出较宽松的置信区间，而这显然太过于狭隘了。 Thank you