化学口服固体制剂关键变更的合规管控

化学口服固体制剂关键变更的合规管控 目录 1NMPA建立健全药品变更监管体系2新形势下企业如何升级变更管理系统3已上市化学药品药学变更技术监督主导思想4已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则变更原料药生产工艺567变更制剂处方中的辅料变更制剂生产工艺8变更注册标准9变更生产场地 一、变更管理分类 （一）生产监管事项变更（生产许可证载明事项） 2、登记事项变更：企业名称、注册地址、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人 （二）注册事项变更 1、药品上市批准证明文件及其附件载明事项和内容的变更 （1）登记事项变更：企业名称、门牌号（2）技术类变更：中药、化药、生物制品变更研究技术指导原则列明的变更情形生产场地、注册标准、处方、生产工艺、药品规格、物料及供应商等 （三）其他可能影响质量的变更按GMP要求管理：评估、研究、确认和验证、批准与实施 二、变更管理要求 （一）所有可能影响药品质量的变更均应在质量管理体系控制下进行；（二）变更应当进行系统化管理，建立普遍联系的思维方式，关联变更与变更组。 三、变更的注册行政监管分类（注册管理办法） （一）审批类变更（二）备案类变更（三）报告类变更 四、变更的技术分级（变更技术指导原则） （一）依据变更事项可能对质量和工艺的影响程度分为： 1.重大变更2.中等变更3.微小变更 （二）变更研究：“定级研究（变更分级的条件符合性研究）”和“风险可控性研究” （三）不能因研究结果表明不影响或基本不影响产品质量就降低变更级别 五、关联技术变更的生产场地变更（生产许可、注册许可） 一、变更分类管理 二、管控药品质量风险必须做到“三个正确”，变更亦不例外 （一）资源正确，人、机、料、法、环（二）过程正确，管理流程SMP、操作方法SOP、技术方法和标准STP制定正确，执行正确（三）结果正确，质量标准和检验方法正确，数据可靠 三、变更分级管理 2.法规结果 第三章 一、适用情形 供药品上市许可持有人/原料药登记企业（以下简称持有人/登记企业）开展化学原料药和化学制剂变更研究时参考。 二、变更分类（级） （一）变更分类原则 根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生影响的风险程度。 （二）变更分类方法 1、无条件分类，如：如增加新的生产过程控制方法或制订更严格的过程控制限度，提高起始原料、中间体的质量标准。不需要评估，将可能的风险假设为确定，直接定级。 2、有条件分类，如：变更最后一步反应及之后工艺步骤中使用的生产设备，材质、设计和工作原理发生变化，原料药杂质谱或关键理化性质（如粒度、晶型等）不变。需要评估、研究后确定变更级别。 三、变更类别（级别）：重大变更、中等变更、微小变更；符合ECs—不属于注册变更，无需申报，按照GMP变更管理流程自行管控风险。 四、变更研究的基础 既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。 五、受监管的变更内容 一、持有人/登记企业是变更研究的主体 （一）设计并开展变更研究工作当本指导原则未涵盖或不适用企业具体变更情形时，企业应当针对变更风险具体问题具体分析，确定变更级别及设计研究项目和方法。 （二）BE研究的启动前提 当体外研究结果无法准确判定变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响时，需考虑进行体内等效性研究。 二、全面评估变更对药品的影响 （一）一次评估 1.目的：初步确定变更级别、研究项目与方法；2.指导原则中涵盖的情形：按照指导原则确定变更级别和研究项目与方法；3.指导原则中未涵盖或不适用的情形：按照指导原则中的基本原则、企业根据产品、产线、PQS的特点及对风险的理解程度指定的变更分级标准和初步研究结果确定变更级别和研究项目与方法。 （二）二次评估 1.目的：对指导原则中未涵盖或不适用的情形最终确定变更级别和申报渠道； 2.根据研究结果和本指导原则的基本原则进行评估。 三、关注关联变更 （一）定义：将一项变更伴随或引发其他变更称之为关联变更，例如，批量变更往往同时伴随生产设备及生产工艺的变更。 （二）研究原则 1.一项变更可与各项关联变更分别按照本指导原则分别进行，也可综合考虑各变更情况合并进行；2.就高不就低原则和就全不就偏原则；3.关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。 （三）申报渠道 各变更可共享研究数据，根据变更级别分别对应申报渠道申报。 四、研究用样品 （一）采用商业化生产规模样品 1.变更前积累的商业化批次参数或质控数据； 2.变更后的至少三批商业化生产规模样品。 （二）变更后药品的各项研究应符合相关指导原则要求（包括已在国内实施的ICH指导原则），包括大不限于： 处方研究、工艺研究与验证、相容性研究、密封性研究、溶出度比较研究、杂质谱比较研究（包括致突变杂质、元素杂质等）、检测方法学验证、稳定性研究等。 （三）变更前后药品药学对比研究通过一致性评价或与参比制剂一致的仿制药（四）BE，通常建议选择与参比制剂进行对比研究。 五、稳定性研究的考虑 （一）为充分反映变更后药品的稳定性变化情况，必要时需要增加研究批次或者延长研究时间。（二）对于部分变更，在充分评估的基础上，可能不需要针对变更进行稳定性研究。需要证明变更不影响稳定性。（三）在按照本指导原则提供稳定性研究资料的同时，应承诺按照稳定性研究方案考察长期稳定性并在年报中进行报告。 六、关注原辅包变更对制剂的影响 （一）药品上市许可持有人与各物料供应商和/或生产商签订质量协议（二）及时掌握原辅包变更信息1.评估原辅包的生产工艺、批量、质量标准、生产场地等变更对制剂的质量影响。2.如有影响，开展相应的研究。如引发制剂的关联变更，应当申报。 一、适用范围 （一）制剂处方中所含辅料，包括种类、用量、供应商和技术等级。 （二）不包括工艺中使用并在加工过程中去除的辅料。 非申报类变更，参照本指导原则分类，开展研究、验证，按照企业内部GMP体系进行变更管理。 二、变更分级的基本原则 三、变更分级情形 一、适用范围 三、变更分级 （一）微小变更情况 1、增加新的生产过程控制方法、制订更严格的质控标准（包括原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制），以更好地控制药品生产和保证药品质量。（如果上述变更是因为制剂生产过程中出现工艺缺陷或稳定性问题而进行的，应按照重大变更进行申报。）2、变更普通口服固体制剂的混合时间（粉末混合、颗粒混合）和干燥时间；变更溶液型制剂的混合时间。3、变更片剂的硬度，但变更前后的药物溶出行为没有改变。4、变更用于单元操作的溶液（如制粒溶液）中的组份（原料药除外）加入顺序。5、非无菌条件下物料前处理增加过筛步骤，以除去结块。6、去除或减少之前用于补偿生产损耗而造成的制剂生产批的处方过量投料。 （二）中等变更情况 7、普通口服片剂、胶囊剂或栓剂形状、尺寸的微小变化，但变更前后的药物溶出行为（溶出度、溶出曲线）没有改变。例如，片剂边缘或表面弧度的轻微调整。 8、变更普通口服固体制剂、栓剂的印记。这种变更包括在片剂、胶囊剂或栓剂表面增加、删除或修改印字、标记等，但功能性刻痕除外。 9、相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备。 （三）重大变更情况 一、适用范围 变更制剂所用原料药的供应商 二、关注风险 （一）变更前后原料药的质量一致性（二）供应商变更对制剂质量可能产生的影响 三、变更分级研究验证项目及程度 四、变更情况