口服固体制剂连续制造商业化生产线趋势介绍及项目搭建实践

连续制造-定义原辅料 （1）部分连续的生产模式。该生产模式下，部分单元操作为批生产模式，其他两个或两个以上单元操作直接相连为连续模式。（2）全过程连续的生产模式。该生产模式下，生产过程的所有单元操作均为连续模式。 以某个已上市产品为例，连续制造在对比批次生产中，展现出了非常大的成本节降效果。成本驱动50%连续制造-驱动力 连续制造-获批品种 批次单元操作连续制造-工艺汇总 连续制造-制约原料特性表征对物料性质的评估，例如流变学或者电特性，保证了在可行性研究中，物料经过双螺杆进料时不会对物料功能造成影响。 8 PAT种类选择连续制造-制约 PAT采样方式确认动态PAT采样建模研究 连续制造-制约 制剂名称审评机构Orkambi鲁玛卡托/依伐卡托EMASymkevi/Symdeko替扎卡托/依伐卡托EMAFDA连续制造-制约 单元操作研究单机连续设备是构成连续制造的基本单元，对其的透彻理解才是工艺成功的关键进料波动来源确认与补料策略 连续混合设备配置连续干燥工艺开发 RTD（停留时间分布）RTD是物料追溯，产品批次划分，控制分流策略，不合格品调查的基础，也是对物料质量状态的描述RTD划分 RTD曲线RTD研究DOE 控制系统开发连续制造控制系统需要满足所有设备数据共享、对齐、PAT兼容，并且能够根据默认控制逻辑进行智能调整，平抑波动多层级控制系统连续制造-制约 数据通讯控制逻辑 14 制剂名称审评机构OrkambiFDAPrezistaFDAVerzenioFDATrikaftaFDACibingoFDA连续制造-制约 实施口服固体制剂连续制造项目12步：1.概念设计/产品筛选2.物料表征3.工艺单元运行配置4.优化工艺单元生产模型5.开发集成式开环控制系统6.验证开环控制性能7.开发/优化工艺单元适配PAT方法8.部署带PAT探头及IPC节点的开环控制9.设计检测–控制结构10.开发集成式循环控制系统11.验证集成式控制系统12.表征和优化循环控制系统性能（验证）连续制造-开始 连续制造-里程碑1制定计划➢产品类型➢工艺➢定制化/通用➢原辅料种类➢CQAs2材料特性表征➢CMAs➢哪些属性➢如何测量/表征➢控制策略➢建立材料库0.5个月1-2个月 选择方面产品生命周期经济收益现有产品设计（信息）产品强健性和工艺知识理解连续制造-概念设计/产品筛选 连续制造-物料表征 现行cGMP规范明确要求建立物料关键质量属性（CQA）档案。2023年欧盟GMP检查数据显示，78%的缺陷项涉及物料特性数据不完整。连续制造-物料表征意义体积密度：某双螺杆制粒项目表明，微晶纤维素堆密度从0.32g/cm³增至0.35g/cm³时，喂料螺杆转速需调整18%以维持恒定送料量。流动特性参数流动函数（FF=σ₁/σ_c）量化物料流动能力，其中σ₁为主应力，σ_c为无约束屈服应力。当FF<4时物料属于难流动型，此时失重喂料器的RSD值可能超过5%。润湿性通过正己烷/水双液体法测定接触角θ，某肠溶包衣混合物θ从85°增至95°时，混合均匀时间延长2.3倍。静电特性表面电阻率>1×10^12Ω·cm的物料易产生静电吸附，某干法制粒案例中因此造成0.8%/h的物料损失。通过表面改性将电阻率降至1×10^8Ω·cm后，设备清场频率降低60%。粒径分布D90值增加10μm可使混合均匀度RSD上升0.3个百分点。比较研究显示，动态图像分析法对长径比>3的针状颗粒识别准确率比激光衍射法高28%，特别是在10-50μm区间的分辨率优势显著。…… 连续制造-工艺单元运行配置 （A）包含对多种桨叶配置的分析（B）通过结构化的实验方法（C）研究结果显示，当桨叶按照轴向布置中，1/3正向, 1/3反向,以及1/3正向的配置有着最小的浓度变化。 23 24监测接触面研究包括了两种主要几何形状配置，长方形的配置，这种配置中，物料流动被限制在一个方形管内（A）；以及钻石型配置（B），在这种配置中，粉末是在内壁上滑过的形式来通过混合机监测接触面。对于取样窗（A）中心所示的一英寸间隙矩形配置，混合预测的精度得到优化。由于侧面存在材料流动问题，钻石型配置无法进行研究。立方体配置的结果表明，一英寸路径提供了更高的预测浓度值（C和D）的精度和精度。 连续制造-控制系统数据流 连续制造-控制系统数据管理 27 连续制造-开发集成式开环控制系统进料称控制逻辑开发 连续制造–MPC控制 Conti-flex10特点与收益1. Know-Howdesign,引入欧美专家连续制造项目设计与执行丰富经验2.更柔性化的模块设计，实现多工艺高度集成3.明显的经济效益收益--运行费用降低（能耗，人工费用，以及物料消耗）更少的人工劳动--更高的设备利用率--更快的开发周期，更少的API消耗：每班可得到多个参数调整的批次（10-30min）--更小的设备占地空间（洁净区面积）--更灵活的批量4.明显的质量效益--工艺放大遇到的挑战更低：（在同一生产线下的批量放大操作，原理简单）--批间差异更小，死循环控制的应用，保证产品质量稳定--高度自动化的设计使得更少的人员参与--RTRT，具备更好的质量检测性--整合的数据分析管理模型，便于对工艺透彻的理解，更快，更多的工艺资料积累5.品牌效益 连续制造-AUSTARAUSTAR连续制造布局 奥星在20世纪90年代，就已经针对连续制造启动了相关的研究，对连续制造中关键的PAT系统进行了相关的研究，并远赴欧洲，美国，对已上市连续制造生产场地进行了实地考察，包括连续制造技术发源地-美国Rutgers大学连续制造实验中心，英国MSD生产制造工厂，以及与美国UPS等多家工程服务咨询公司专家对接，研究连续制造项目落地可行性，并在2018年，与国际连续制造实验室专家对接，于2023年出版了国内第一本连续制造系统介绍书籍《固体制剂连续制造系统：总设计到实施》 专家资源 Fernando Muzzio是罗格斯大学化学工程系的杰出教授。在过去的27年里，药品和工艺设计一直是Muzzio教授的主要研究和教育重点。他的研究兴趣包括连续制造、药物配制、粉末混合、粉末流动、液体和悬浮液的分离、压缩、混合和流动、胶囊填充、片剂溶解和片剂包衣。他经常在FDA活动中担任讲师，在2012-2015年，他是FDA药物科学和临床药理学委员会的投票成员。他是FDA连续制造400万美元赠款的首席研究员，也是杨森/罗格斯大学先进制造联盟的主任。费尔南多·穆齐奥（Fernando Muzzio）还是美国国家科学基金会结构化有机颗粒系统工程研究中心的主任。该中心专注于药品和工艺设计，特别强调连续制造、颗粒工程和个性化医疗。FDA和50家公司目前是该中心的成员。Muzzio博士还担任罗格斯大学/杨森大学先进制药合作伙伴关系的学术负责人，自2012年以来，该合作伙伴关系已支持超过1000万美元的持续制造研究，并开发了Inspire直接压缩生产线，其中Prezista的连续直接压缩工艺是FDA批准的首次从批量到连续生产的转换，被开发出来。Muzzio教授还是Acumen Biopharma的联合创始人，Acumen Biopharma是一家专注于制药知识产权诉讼的专业咨询公司，也是Integra Continuous Manufacturing Systems的总裁，Integra Continuous ManufacturingSystems是一家连续制造综合咨询服务供货商。2017年，Muzzio教授因其对连续制造的贡献而获得了新泽西州发明家名人堂颁发的“年度发明家”奖。 专家资源连续制造-AUSTAR 37史蒂夫在辉瑞公司工作了39年后于2018年退休。他现在是一名独立顾问，在与药品和食品制造相关的分析科学领域工作。Steve是国际公认的过程测量（PAT）和材料科学专家。史蒂夫在先进制造系统（包括连续制造）方面拥有丰富的经验。经验。1970–1975英美公司矿业研究。分析化学家支持从矿石中回收金属。矿物表征和重金属分析。1975–1979联合利华香水事业部。分析化学家，香水材料的表征及其在家用产品中的性能。1979–2018辉瑞制药公司。1979–1985辉瑞全球制造公司国际生物工艺开发集团分析支持实验室经理。为工艺开发和培养改进计划提供分析开发和支持，以支持全球11家生物加工厂网络。1985–1990辉瑞全球技术公司过程分析技术团队经理。带领一个由7名科学家组成的团队，探索PAT对辉瑞所有全球制造网络的适用性1990–2018全球技术组织过程分析科学组组长高级总监。两个职责范围：负责开发和部署基于过程的测量，涵盖所有制造部门、小分子、生物制品、医院产品、消费者和动物健康。内部制造和外部供应。34名工作人员。史蒂夫在辉瑞公司工作的最后10年主要专注于开发用于连续生产的分析和控制系统。专业领域包括在线传感器、光谱系统、化学成像、传感器接口工程以及用于在线测量集成和功能支持的软件平台的设计。 专家资源连续制造-AUSTAR Jan Verelst先生目前在西门子制药总部担任数字质量管理解决方案全球业务发展经理。Jan在工业IT解决方案领域拥有超过3年的经验，例如•色谱数据系统（CDS）•实验室信息管理系统（LIMS）•产品生命周期管理（PLM）•过程分析技术（PAT）•数字孪生他拥有化学工程硕士学位，并与不同的跨国公司有过业务往来各行各业的公司帮助他们找到合适的工业IT解决方案他们的需求今天，Jan专注于制药和生命科学行业对数字质量管理解决方案的需求--包括小型和大型原料药的批量和连续工艺，以及配方药品。除了将PAT分析仪技术集成到这些流程中外，数字质量管理还包括引入和应用涉及PAT、机理建模和仿真技术的数字孪生解决方案。 38 专家资源 39•✓✓✓✓• 连续制造-AUSTAR 连续制造-AUSTAR