创新药周报：Vertex收购Alpine，关注IgA肾病研发进展

www.hczq.com@2021华创版权所有证券研究报告创新药周报20240414：Vertex收购Alpine，关注IgA肾病研发进展本报告由华创证券有限责任公司编制报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。2024-4-14证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com证券分析师张艺君执业编号：S0360524020002邮箱：zhangyijun@hcyjs.com 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载原发性免疫球蛋白肾病（IgA nephropathy）3原发性免疫球蛋白肾病（IgA肾病或IgAN）是一种渐进式的肾脏自身免疫疾病，该疾病的发病机制尚不明确，但目前的生化检测显示患者体内异常糖基化的免疫球蛋白A1（IgA1）过度生成，并引起相应免疫通路的激活，积聚在肾脏中造成肾脏的损伤与功能丧失。患者在疾病早期症状不明显，随着疾病进展可出现从血尿或蛋白尿到肾损伤引起的严重高血压，有超过50%的病患可能最终发展至肾脏疾病末期（ESRD）而需要进行透析或肾脏移植。IgA肾病的确诊需要通过活检标本鉴定，不同地区中IgA肾病的发病率显着差异：其中美国的IgA肾病患病率占原发性肾小球肾炎的10-20%；一些欧洲国家占比较高，约为20-30%；亚洲国家最高，可达40-50%。据统计，美国患病人数约为12-15万人，中国患病人数约为500万人，患者群体庞大。目前IgA肾病的致病机制尚不明确，multi-hit假说最受认可。IgA肾病常用治疗包括支持性疗法，以及经获益-风险比评估后使用的全身性糖皮质激素、免疫抑制剂等。这些治疗方法副作用显著，包括全身性糖皮质激素治疗后导致的严重感染，心血管和代谢异常，骨质疏松和骨坏死等，存在较大的未满足临床需求。资料来源：云顶新耀官网，华创证券┃IgA肾病的致病机制假说 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载IgA肾病药物研发进度4资料来源：医药魔方，华创证券作用类型药物名称靶点公司全球进度中国进度激素类NefeconGRCalliditas& 云顶新耀批准上市批准上市RectabulGRDr.FalkPharma临床I期临床I期血管紧张素/内皮素通路SparsentanETAR/AT1Travere& CSL Vifor批准上市临床III期AtrasentanETARChinook &诺华临床III期临床III期AmbrisentanETA吉利德/中国生物制药临床III期临床III期SC0062ETA/ETB智康弘仁临床II期临床II期SAL0120ETAR信立泰临床I期临床I期B细胞免疫斯贝利单抗APRILVisterra临床III期临床III期泰它西普BLyS/APRIL荣昌生物临床III期临床III期ZigakibartAPRIL诺华临床III期临床III期阿塞西普BAFF/APRILVera Therapeutics临床III期临床III期TegoprubartCD40LEledonPharmaceuticals临床II期申请临床菲泽妥单抗CD38Morphosys& 天境生物临床II期临床II期PovetaciceptBAFF/APRILVertex Pharmaceuticals临床I/II期无申报MezagitamabCD38武田临床I期临床I期作用类型药物名称靶点公司全球进度中国进度补体通路纳索利单抗MASP2Omeros临床III期临床III期IptacopanCFB诺华临床III期临床III期IONIS-FB-LRxCFBRoche临床III期临床III期RavulizumabC5阿斯利康& Xencor临床III期临床III期CM-338MASP2康诺亚生物临床II期临床II期SHR-2010MASP2恒瑞医药临床II期临床II期CemdisiranC5AlnylamPharmaceuticals临床II期临床II期KP104C5/CFHKira Pharmaceuticals临床II期临床II期VermicopanCFD阿斯利康临床II期临床II期HRS-5965CFB恒瑞医药临床II期临床II期AvacopanC5aRCSL临床II期无申报PegcetacoplanC3ApellisPharmaceuticals临床II期无申报LP-005C3/C5天辰生物临床I期临床I期ARO-C3C3Arrowhead Pharmaceuticals临床I期无申报ARO-CFBCFBArrowhead Pharmaceuticals临床I期无申报其他HR-19042未披露恒瑞医药临床II/III期临床II/III期DM199KLK1DiaMedica& 复星医药临床II期临床II期HS-10390未披露翰森制药临床I期临床I期HSK39297未披露海思科临床I期临床I期XH-S003未披露星浩澎博临床I期临床I期ADR-001未披露Rohto & 盐野义临床I期无申报IgA肾病的新药研发方向包括：1）改良型激素药物；2）靶向血管紧张素/内皮素；3）靶向B细胞免疫通路；4）靶向补体及凝集素通路。 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载Vertex以49亿美元收购Alpine54月11日，Vertex Pharmaceuticals宣布将以每股65美元的现金收购Alpine Immune Sciences，交易总金额约49亿美元。Alpine是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发基于蛋白质的免疫疗法以治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病。公司核心产品Povetacicept是BAFF/APRIL双重拮抗剂，正在开发IgA肾病和其他适应症。Vertex管线涉及囊性纤维化、肾病等多种疾病领域。公司在肾病方向的布局包括常染色体显性多囊肾病（ADPKD）以及APOL1 介导肾病（AMKD），通过收购Alpine进一步丰富了在肾病领域的布局。┃Alpine核心资产Povetacicept研发进度┃Vertex研发管线资料来源：Alpine官网，华创证券 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载Povetacicept：BAFF/APRIL双重拮抗剂6Povetacicept（ALPN-303）是一种高效BAFF（B细胞激活因子）和APRIL（一种增殖诱导配体）的双重拮抗剂，是一款经改造TACI结构域变体的Fc融合体，Povetacicept仅使用一个CRD2结构域，在结构上与野生型TACI-Ig不同，大大地增强了对配体的亲和性。BAFF/APRIL可促进B细胞、致病性T细胞和髓系细胞的活化、分化和存活，在多种自身免疫性疾病的发病机制中发挥关键作用。通过阻断BAFF/APRIL信号，Povetacicept有望减少或逆转细胞及组织损伤。BAFF1/APRIL在多种自免疾病中均发挥作用，Povetacicept针对IgAN、原发性膜性肾病（pMN）、狼疮性肾炎（LN）以及自身免疫性血细胞减少症等多项适应症展开临床研究。┃Povetacicept结构┃Povetacicept作用机制资料来源：Alpine官网，华创证券 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载Povetacicept：IgA肾病临床II期取得积极数据7Vertex宣布收购信息同日，Alpine更新了PovetaciceptIb/II期试验RUBY-3中IgAN队列的积极结果。同时，Alpine称已成功完成与FDA的II期结束会议，会议结果支持该药物在2024年下半年进入治疗IgAN的注册性III期临床试验。RUBY-3（NCT05732402）是一项针对自身免疫性肾小球肾炎（包括IgA肾病、原发性膜性肾病、狼疮性肾炎和肾脏ANCA相关性血管炎）的多剂量、多队列、开放标签、Ib/II期研究。关键终点包括UPCR（尿蛋白与肌酐比值）、eGFR（肾小球滤过率）、Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1，疾病发生相关抗体）。RUBY-3纳入UPCR≥0.5 g/g、eGFR≥30mL/min/1.73m2的IgA肾病患者，患者将接受长达104周的每4周（Q4W）一次皮下注射80或240mgPovetacicept的治疗，包括为期24周的主要治疗期、为期28周的1st延长给药期以及为期52周的2nd延长给药期。┃RUBY-3试验设计资料来源：Alpine官网，华创证券┃RUBY-3试验患者基线 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载Povetacicept：36周UPCR降低64%8截至2024年3月1日，RUBY-3试验中已有41名IgA肾病患者接受了皮下注射80或240mgPovetaciceptQ4W的治疗。80mg组患者的蛋白尿得到了有临床意义的改善，在36周时，UPCR（n=6）比基线降低了64.1%，同时，根据eGFR评估，患者的肾功能也趋于稳定。4/6（67%）的患者病情得到缓解（定义为UPCR<0.5 g/g、UPCR比基线下降≥50并且肾功能稳定「eGFR比基线下降≤25%」）。在所有≥36周数据可查的患者（N=4）中都实现了血尿缓解。根据12周（n=13）和24周（n=2）的初步数据，240mg组80mg组在蛋白尿改善、肾功能稳定和病情缓解上得到了相似的结果。两种剂量的治疗都能显著降低与疾病相关的关键生物标志物Gd-IgA1，其中80mg组在40周时降低了68.9%，240mg组在20周时降低了78.6%。两种剂量都能降低IgA/C3和Gd-IgA1/C3比例。两种剂量耐受性良好，没有出现IgG<3 g/L和严重感染的情况。资料来源：Alpine官网，华创证券┃RUBY-3IgA肾病队列结果 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载9阿塞西普（Atacicept）是Vera Therapeutics开发的一款靶向BLyS和ARPIL的重组融合蛋白，用于治疗IgA肾病。ORIGIN 2b期临床试验（NCT04716231）是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，目的是评估阿塞西普在116例IgA肾病患者中的安全性和疗效，这些患者在使用RAAS抑制剂的稳定处方方案至少12周后，仍有持续性蛋白尿，并面临疾病进展的高风险。患者按2:2:1:2的比例随机接受每周1次皮下注射（QWK）150、75以及25mg阿塞西普或相应的安慰剂。在完成为期36周的盲法治疗后，所有患者均可在开放标签扩展期（OLE）再接受60周150 mg阿塞西普治疗。阿塞西普：治疗IgA肾病临床IIb期研究长期数据积极┃阿塞西普治疗IgANIIb期临床ORIGIN2的实验设计资料来源：https://ir.veratx.com/static-files/48497c16-b791-4ba6-87b4-0f4a6db698f1；Vera Therapeutics官网，华创证券 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载阿塞西普：72周UPCR降低48%102024年1月25日，Vera Therapeutics公布阿塞西普治疗Ig