IgA 肾病药物研发全景及已上市药物市场竞争格局报告

从“无药可用”到“多药可选”管线突破与市场竞争格局演变 摘要 目录 IgA肾病被定义为肾小球系膜区出现显性或共同显性IgA（Immunoglobulin A，免疫球蛋白A）沉积。IgAN的发病机制目前是以“4重打击假说"为基础，其提出必须依次发生4类事件才会出现有临床意义的疾病IgA肾病（IgAN）是世界上最常见的原发性肾小球肾炎之一，也是我国最常见的原发性肾小球肾炎之一。全球研发活动集中于临床中后期，跨国药企重视中国市场布局。全球目前有6个上市药物，1个NDA药物10个IⅡI期药物，19个IⅡI期药物，11个I期药物，8个IND药物。治疗药物设计主要集中在针对“第1重打击与"第4重打击"上市产品主要在近几年上市。主要来自大型制药企业。 IgA肾病的病理简介及流行与诊疗现状 Partl IgA肾病药物的研发情况 Part2. 已上市的IgA肾病药物的市场情况 Part3. IgA肾病是一种以肾小球系膜区IgA免疫球蛋白沉积为特点的肾小球肾炎 IgA肾病的定义 IgA肾病（ImmunoglobulinAnephropathy，IgAN）由leanBergcr和NicoleHinglais于1968年首次描述 IgA肾病被定义为肾小球系膜区出现显性或共同显性IgA（ImmunoglobulinA，免疫球蛋白A）沉积 在含有IA的免疫复合物沉积于肾小球系膜区后，随之引发的炎症反应会释放促炎及促纤维化介质这些介质诱导的组织学改变是IgA肾病（IgAN）的特征性表现，并构成IgAN牛津分型的病理基础即 : 包括系膜细胞增生（M)炎性细胞向肾小球内浸润（毛细血管内增生，E）可能发展为新月体形成的失控炎症反应（C）系膜细胞源性细胞因子的释放会导致足细胞损伤，引发足细胞丢失和节段性肾小球硬化（S） 摩熵·咨询 IgA是人体免疫的重要组成部分，有两种亚型主要由黏膜相关淋巴组织产生 IgG抗体能够识别暴露的GaINAc并与之结合，从而形成IgA1免疫复合物 IgA1与半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的结构区别 IgA1分子的铰链区位于α1重链的CH1与CH2结构域之间，该区域含有丝氨酸（Ser）和苏氨酸（Thr）残基，可发生不同程度的糖基化修饰。 N-乙酰半乳糖胺（GaINAc）被连接至丝氨氢酸或苏氨氢酸残基上，随后可进一步延伸添加半乳糖（Gal）或睡液酸（N-乙酰神经氨酸）GalNAc-Gal结构还可通过α2.3键连接睡液酸进行延伸修饰。 IgA肾病（IgAN）的特征是血清中缺乏未端半乳糖的IgA1水平升高（即半乳糖化不全的IgA1糖型），这类分子被称为半乳糖缺陷型IgA1 (Gd-IgA1) IgG抗体能够识别暴露的GaINAc并与之结合，从而形成IgA1免疫复合物。 睡摩·咨询 IgA肾病的发病机制：四重打击假说 a 生成可识别Gd-IgAI的IgG和IgA自身抗体产生针对Gd-IgA1铰链区的特异性IgG和IgA1自身抗体 肾脏沉积与损伤： 致敏阶段： 免疫复合物形成： 血循环中Gd-IgAI增加 含Gd-IgAI的免疫复合物沉积于肾小球系膜区，引发系膜细胞活化、增殖促炎介质与细胞外基质成分产生，并激活补体系统，最终导致肾小球及肾小管-间质损伤。 在血液循环中，针对Gd-IgA1铰链区特异性的IgG和IgA1抗体识别Gd-IgA1含Gd-IgAI的免疫复合物形成 B细胞在黏膜相关淋巴组IgA肾病患者循环Gd-IgAI织中发生致敏。 水平升高，原因可能为： 在IgA肾病中，遗传因素·与环境因素共同作用，促使B细胞表达Gd-IgA1：·细胞因子BAFF和APRI促进IA类别转换。 黏膜来源的Gd-1gA1+B细胞错误归巢至骨髓。黏膜部位产生的Gd-IgA1溢入血液循环。 针对发病机制不同环节（左图中蓝色框所示），目前已开发多种治疗IgA肾病的药物 靶向释放布地奈德抗CD38单克隆抗体BAFF/APRIL抑制剂补体抑制剂SGLT2抑制剂内皮素受体抗剂 全国IgAN患病率为39.73%，经济发达省份与直辖市的患病率高于其他地区 IgA肾病（IgAN）是世界上最常见的原发性肾小球肾炎之一，也是我国最常见的原发性肾小球肾炎之一。疾病进展缓慢，但20-50%的患者最终进展为肾衰竭! 39.73%（56.886例）：惠者男女比例分别为58.67%和41.33%1） IgAN的流行病学与种族、年龄，地理区域、时间变化、经济状况和肾活检适应症有关！） 大多数1gA患者诊断时年龄处于30至40岁，我国1gA肾病患者平均诊断年龄为34岁3】， 诊断：目前缺乏特异性的无创生物标志物，肾脏病理活检仍是确诊IgA肾病的“金标准 Part2.IgA肾病药物的研发情况 全球研发活动集中于临床中后期，跨国药企重视中国市场布局 中国研发管线与全球趋势基本同步，研发活动集中于临床中后期，1期临床产品数量达到19个，ⅡⅢ期临床的管线达10个。预计近年该适应症领域将有大量产品上市，且已上市药物也为近期上市，市场预计将快速从“无药可用”成长至激烈竞争。 贝利单抗处于申请上市阶段，已能香询到指关的中国上市前医学推广。 已有许多靶点有一定的研发成熟度，药物主要影响第1次打击与第4次打击 靶向释放布地奈德（Budesonide）：阻断异常糖基化IgA1（Gd-IgAl）产生 布地奈德肠溶胶囊的特点 黏膜相关淋巴组织（尤其是肠道相关淋巴组织GALT）是人体IA合成的主要场所，其中回肠未端的派尔集合淋巴结（Pever'spatches）是抗原采样和免疫诱导的关键部位，也是黏膜型IgA1生成的主要来源。 GAIT功能失调导致血清中半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）水平升高，这类致病性IA1会形成免疫复合物并沉积于肾小球系膜区，引发肾脏损伤!！ 中国期临床试验（NeflgArd）证实，布地奈德肠溶胶囊治疗9个月后，患者肾功能恶化风险较安慰剂降低66%2) 采用plI依赖型肠溶包衣技术，口服后在胃内不溶解，到达回肠未端才崩解释放 指南推荐用药情况 KDIGO指南将布地奈德肠溶胶囊归为针对IgA肾病免疫致病机制的核心对因治疗药物我国指南明确将布地奈德肠溶胶囊列为减少致病性IA对因治疗的首选药物是目前我国唯一获指南推荐的 IgA 肾病对因治疗药物。 睡摩·咨询 APRIL抑制剂：阻断异常糖基化IgA1（Gd-IgA1）产生 细胞因子APRII.是肿瘤坏死因子α超家族成员，通过其在4-hit过程中的作用，是IeA肾病发病机制的重要起始和维持因子。通过结合跨膜激活剂和调节钙化的环红蛋白配体互助体，APRIL促进活化B细胞向产生Gd-IgA1的质细胞的类别转换，1.2] 斯贝利单抗基本信息及临床疗效 持证企业：OTSUKA商品名：Voyxact首次获批时间：2025-11-25（FDA）规格：400MG/2ML(200MG/ML)给药方式及周期：皮下注射，每四周（每月）用药一次，患者可自行操作。 西贝普利单抗的作用机制示意图！ 关键三期临床：VISIONARY(NCT05248646)实验方法：多中心、双盲、随机、安慰剂对照经活检确诊的IgA肾病成年患者按1:1比例随机分配。主要终点：9个月时24小时尿蛋白/肌酐比值较基线的变化情况主要结果：24小时尿蛋白/肌酐比值较基线变化：斯贝利单抗VS安慰剂=下降50.2%s升高2.1%3) 机制简述 促进浆细胞存活，从而帮助维持致病性Gd-IgA1和自身抗体的产生 该靶点IAN药物及该适应症最高研发阶段 APRILCAS: 2382896-07-1CAS: 2642175-46-8斯贝利单抗 (已上市)zigakibart（IⅢ期临床）MI1.-116(申报临床)APRILBAFFCAS: 2136630-26-5CAS: 845264-92-8CAS : 2490217-42-8泰它西普 (申请上市)阿塞西普 (II期临床)povetacicept(II期临床） UPCR相较基线的平均百分比变化 睡摩炳·咨询 补体抑制剂：抑制肾脏沉积与损伤 补体系统由50多种血浆和细胞表面结合蛋白及调控因子组成，可通过经典通路（CP），凝集素通路（LP）和补体旁路(AP)三条不同的相互连接通路激活，三条途径均会交汇于核心蛋白C3的裂解，产生具有调理作用的C3b和促炎作用的C3a，后续进一步形成C5转化酶并组装膜攻击复合物（MAC），实现对病原体的直接裂解促进免疫细胞吞噬及放大炎症反应的功能，同时机体存在精密的调控机制避免补体过度活化损伤自身组织！。 伊普可泮基本信息及临床疗效 机制简述 持证企业：NOVARTIS商品名：Fabhalta首次获批时间：2023-12-5（FDA）规格：FQ200MGBASE给药方式及周期：口服，每日两次，每次200MG，可与食物同服/空腹服用 补体系统 凝集素通路（LP) 补体旁路AP 关键三期临床APPLAUSEIgA (NCT04578834)主要终点：9个月时24小时尿蛋白/肌研比值较基线的变化情况。主要结果：与安慰剂相比Iptacopan在降低第9个月（M9）的基线蛋白尿（24h-UPCR）方面表现优越，蛋白尿降低了38.3%2]。 产生具有调理作用的C3b和促炎作用的C3a 补体系统和补体调节器的三条路径示意图 该靶点IgAN药物及该适应症最高研发阶段 UPCR-24h基线与第9个月的比值对数变化 该靶点药物校多，详情请参考本章节的附录部分 摩·咨询 内皮素受体洁抗剂：抑制肾脏沉积与损伤 内皮素（ET）是含21个氨基酸的多肽类主要血管收缩物质，家族含ET-1、ET-2，ET-3三种异构体，其中ET-1是肾脏中唯一表达的血管收缩型异构体。 内皮素在肾脏生理功能中起核心调控作用，其ETA、ETB两种受体广泛表达于肾小球足细胞、系膜细胞及肾入球！出球小动脉血管壁。 阿曲生坦基本信息及临床疗效 持证企业：NOVARTIS商品名：Vanrafia首次获批时间：2025-4-2（FD.4)规格：EQ0.75MGBASE给药方式及周期：0.75MG，每日一次，口服，可与食物同服空腹服用 (ALIGN, NCT04573478)的中期分析数据。主要终点：9个月时24小时尿蛋白肌酐比值较基线的变化情况主要结果：在接受阿曲生坦治疗36周后，患者的24小时尿蛋白与肌酐比率（UPCR）较基线下降36.1%，显著优于接受标准支持治疗（最大耐受剂量且稳定剂量的肾素-血管紧张素系统[RAS抑制剂] 的患者2] 该靶点IAN药物及该适应症最高研发阶段 SAL-0120(期临床) 24小时尿蛋白肌酐比变化（主要结局指标） 该靶点药物较多，详情请参考本章节的附录部分 睡摩·咨询 内皮素/血管紧张素受体双重措抗剂：抑制肾脏沉积与损伤 内皮素A（ETA）受体是内皮素受体家族的亚型之一，属于G蛋白偶联受体。它的配体是内皮素-1（ET-1），二者结合后会触发血管收缩、细胞增殖与纤维化等生理病理效应！血管紧张素I亚型I（AT1）受体是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的关键效应受体，广泛表达于肾脏的肾小球、肾小管、血管内皮等部位。其配体为血管紧张素ⅡI（Angll），结合后会引发肾小球出球小动脉收缩、醛固酮分泌增加等反应。在IgA肾病中，肾脏局部AngII水平升高，激活AT1受体后会导致入球小动脉收缩，升高肾小球内灌注压，破坏肾小球滤过屏障，促使蛋白尿增加；同时还会诱导促纤维化因子表达。并且肾脏内也会过度分泌ET-1" sparsentan基本信息及临床疗效 持证企业：TRAVERE商品名：Filspari首次获批时间：2023-2-17（FDA）规格：200MG/片：400MG/片给药方式及周期：以200MG次/日开始Filspari治疗，14天后根据耐受情况增至400MG/次/日，在中断治疗后需重新开始， 关键Ⅲ期临床：PROTECT试验(NCT0