IgA肾病药物研发全景及已上市药物市场竞争格局报告

从“无药可用”到“多药可选”管线突破与市场竞争格局演变 摘要 目录 •IgA肾病被定义为肾小球系膜区出现显性或共同显性IgA（Immunoglobulin A，免疫球蛋白A）沉积。•IgAN的发病机制目前是以“4重打击假说”为基础，其提出必须依次发生4类事件才会出现有临床意义的疾病。•IgA肾病（IgAN）是世界上最常见的原发性肾小球肾炎之一，也是我国最常见的原发性肾小球肾炎之一。•全球研发活动集中于临床中后期，跨国药企重视中国市场布局。•全球目前有6个上市药物，1个NDA药物，10个III期药物，19个II期药物，11个I期药物，8个IND药物。•治疗药物设计主要集中在针对“第1重打击”与“第4重打击”。•上市产品主要在近几年上市。主要来自大型制药企业。 IgA肾病的病理简介及流行与诊疗现状 Part1. IgA肾病药物的研发情况 Part2. 已上市的IgA肾病药物的市场情况 Part3. IgA肾病是一种以肾小球系膜区IgA免疫球蛋白沉积为特点的肾小球肾炎 IgA肾病的定义 •IgA肾病（Immunoglobulin A nephropathy，IgAN）由Jean Berger和NicoleHinglais于1968年首次描述。 •IgA肾病被定义为肾小球系膜区出现显性或共同显性IgA（Immunoglobulin A，免疫球蛋白A）沉积。 在含有IgA的免疫复合物沉积于肾小球系膜区后，随之引发的炎症反应会释放促炎及促纤维化介质。 这些介质诱导的组织学改变是IgA肾病（IgAN）的特征性表现，并构成IgAN牛津分型的病理基础， •包括系膜细胞增生（M）•炎性细胞向肾小球内浸润（毛细血管内增生，E）•可能发展为新月体形成的失控炎症反应（C）•系膜细胞源性细胞因子的释放会导致足细胞损伤，引发足细胞丢失和节段性肾小球硬化（S） IgA是人体免疫的重要组成部分，有两种亚型，主要由黏膜相关淋巴组织产生 IgG抗体能够识别暴露的GalNAc并与之结合，从而形成IgA1免疫复合物 IgA1与半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的结构区别 uIgA1分子的铰链区位于α1重链的CH1与CH2结构域之间，该区域含有丝氨酸（Ser）和苏氨酸（Thr）残基，可发生不同程度的糖基化修饰。 •N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）被连接至丝氨酸或苏氨酸残基上，随后可进一步延伸添加半乳糖（Gal）或唾液酸（N-乙酰神经氨酸）。•GalNAc-Gal结构还可通过α2,3键连接唾液酸进行延伸修饰。 uIgA肾病（IgAN）的特征是血清中缺乏末端半乳糖的IgA1水平升高（即半乳糖化不全的IgA1糖型），这类分子被称为半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）。 uIgG抗体能够识别暴露的GalNAc并与之结合，从而形成IgA1免疫复合物。 IgA肾病的发病机制：四重打击假说 a 生成可识别Gd-IgA1的IgG和IgA自身抗体：产生针对Gd-IgA1铰链区的特异性IgG和IgA1自身抗体 肾脏沉积与损伤： 免疫复合物形成： 致敏阶段： 血循环中Gd-IgA1增加： 在血液循环中，针对Gd-IgA1铰链区特异性的IgG和IgA1抗体识别Gd-IgA1，含Gd-IgA1的免疫复合物形成。 含Gd-IgA1的免疫复合物沉积于肾小球系膜区，引发系膜细胞活化、增殖，促炎介质与细胞外基质成分产生，并激活补体系统，最终导致肾小球及肾小管-间质损伤。 B细胞在黏膜相关淋巴组织中发生致敏。 IgA肾病患者循环Gd-IgA1水平升高，原因可能为： •黏膜来源的Gd-IgA1+B细胞错误归巢至骨髓。•黏膜部位产生的Gd-IgA1溢入血液循环。 •在IgA肾病中，遗传因素与环境因素共同作用，促使B细胞表达Gd-IgA1；•细胞因子BAFF和APRIL促进IgA类别转换。 针对发病机制不同环节（左图中蓝色框所示），目前已开发多种治疗IgA肾病的药物。 •靶向释放布地奈德•抗CD38单克隆抗体•BAFF/APRIL抑制剂•补体抑制剂•SGLT2抑制剂•内皮素受体拮抗剂 全国IgAN患病率为39.73%，经济发达省份与直辖市的患病率高于其他地区 •IgA肾病（IgAN）是世界上最常见的原发性肾小球肾炎之一，也是我国最常见的原发性肾小球肾炎之一。疾病进展缓慢，但20-50%的患者最终进展为肾衰竭1）。 •估计成人年发病率（1-2.5）/10万人2）。一份涵盖中国34个省份的143,176例原发性肾小球肾炎患者信息的研究表明，IgAN（IgA肾病）患者占39.73%（56,886例），患者男女比例分别为58.67%和41.33%1）。 •IgAN的流行病学与种族、年龄、地理区域、时间变化、经济状况和肾活检适应症有关1）。 •大多数IgA患者诊断时年龄处于30至40岁，我国IgA肾病患者平均诊断年龄为34岁3）。 诊断：目前缺乏特异性的无创生物标志物，肾脏病理活检仍是确诊IgA肾病的“金标准” Part2. IgA肾病药物的研发情况 全球研发活动集中于临床中后期，跨国药企重视中国市场布局 •中国研发管线与全球趋势基本同步，研发活动集中于临床中后期，II期临床产品数量达到19个，III期临床的管线达10个。预计近年该适应症领域将有大量产品上市，且已上市药物也为近期上市，市场预计将快速从“无药可用”成长至激烈竞争。 •药企重视中国市场。如阿曲生坦（中国上市许可持有人：诺华）、伊普可泮（中国上市许可持有人：诺华）在全球首次上市后，都在1年内完成中国上市。斯贝利单抗处于申请上市阶段，已能查询到相关的中国上市前医学推广。 已有许多靶点有一定的研发成熟度，药物主要影响第1次打击与第4次打击 靶向释放布地奈德（Budesonide）：阻断异常糖基化IgA1（Gd-IgA1）产生 布地奈德肠溶胶囊的特点 •黏膜相关淋巴组织（尤其是肠道相关淋巴组织GALT）是人体IgA合成的主要场所，其中回肠末端的派尔集合淋巴结（Peyer’s patches）是抗原采样和免疫诱导的关键部位，也是黏膜型IgA1生成的主要来源。 •GALT功能失调导致血清中半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）水平升高，这类致病性IgA1会形成免疫复合物并沉积于肾小球系膜区，引发肾脏损伤1)。 Ø中国III期临床试验（NefIgArd）证实，布地奈德肠溶胶囊治疗9个月后，患者肾功能恶化风险较安慰剂降低66%2） Ø采用pH依赖型肠溶包衣技术，口服后在胃内不溶解，到达回肠末端才崩解释放 指南推荐用药情况 ØKDIGO指南将布地奈德肠溶胶囊归为针对IgA肾病免疫致病机制的核心对因治疗药物。Ø我国指南明确将布地奈德肠溶胶囊列为减少致病性IgA对因治疗的首选药物，是目前我国唯一获指南推荐的IgA肾病对因治疗药物。 APRIL抑制剂：阻断异常糖基化IgA1（Gd-IgA1）产生 Ø细胞因子APRIL是肿瘤坏死因子α超家族成员，通过其在4-hit过程中的作用，是IgA肾病发病机制的重要起始和维持因子。通过结合跨膜激活剂和调节钙化的环红蛋白配体互助体，APRIL促进活化B细胞向产生Gd-IgA1的质细胞的类别转换。1，2）。 斯贝利单抗基本信息及临床疗效 •持证企业：OTSUKA•商品名：Voyxact•首次获批时间：2025-11-25（FDA）•规格：400MG/2ML(200MG/ML)•给药方式及周期：皮下注射，每四周（每月）用药一次，患者可自行操作。 西贝普利单抗的作用机制示意图1） •关键三期临床：VISIONARY(NCT05248646)•实验方法：多中心、双盲、随机、安慰剂对照,经活检确诊的IgA肾病成年患者按1:1比例随机分配。•主要终点：9个月时24小时尿蛋白/肌酐比值较基线的变化情况。•主要结果：24小时尿蛋白/肌酐比值较基线变化：斯贝利单抗VS安慰剂=下降50.2%vs升高2.1%3）。 机制简述 促进浆细胞存活，从而帮助维持致病性Gd-IgA1和自身抗体的产生 该靶点IgAN药物及该适应症最高研发阶段 斯贝利单抗（已上市）CAS：2382896-07-1泰它西普（申请上市）CAS：2136630-26-5阿塞西普（III期临床）CAS：845264-92-8zigakibart（III期临床）CAS：2642175-46-8povetacicept（III期临床）CAS：2490217-42-8MIL-116（申报临床）APRILAPRIL\BAFF UPCR相较基线的平均百分比变化 补体抑制剂：抑制肾脏沉积与损伤 Ø补体系统由50多种血浆和细胞表面结合蛋白及调控因子组成，可通过经典通路（CP）、凝集素通路（LP）和补体旁路(AP)三条不同的相互连接通路激活，三条途径均会交汇于核心蛋白C3的裂解，产生具有调理作用的C3b和促炎作用的C3a，后续进一步形成C5转化酶并组装膜攻击复合物（MAC），实现对病原体的直接裂解、促进免疫细胞吞噬及放大炎症反应的功能，同时机体存在精密的调控机制避免补体过度活化损伤自身组织1)。 伊普可泮基本信息及临床疗效 机制简述 •持证企业：NOVARTIS•商品名：Fabhalta•首次获批时间：2023-12-5（FDA）•规格：EQ 200MG BASE•给药方式及周期：口服，每日两次，每次200MG，可与食物同服/空腹服用 补体系统 经典通路（CP） 凝集素通路（LP） 补体旁路(AP) •关键三期临床APPLAUSE-IgA（NCT04578834）•主要终点：9个月时24小时尿蛋白/肌酐比值较基线的变化情况。•主要结果：与安慰剂相比，Iptacopan在降低第9个月（M9）的基线蛋白尿（24h-UPCR）方面表现优越，蛋白尿降低了38.3%2）。 产生具有调理作用的C3b和促炎作用的C3a 补体系统和补体调节器的三条路径示意图1） 该靶点IgAN药物及该适应症最高研发阶段 UPCR-24h基线与第9个月的比值对数变化 该靶点药物较多，详情请参考本章节的附录部分 内皮素受体拮抗剂:抑制肾脏沉积与损伤 Ø内皮素（ET）是含21个氨基酸的多肽类主要血管收缩物质，家族含ET-1、ET-2、ET-3三种异构体，其中ET-1是肾脏中唯一表达的血管收缩型异构体。 Ø内皮素在肾脏生理功能中起核心调控作用，其ETA、ETB两种受体广泛表达于肾小球足细胞、系膜细胞及肾入球/出球小动脉血管壁。 阿曲生坦基本信息及临床疗效 •持证企业：NOVARTIS•商品名：Vanrafia•首次获批时间：2025-4-2（FDA）•规格：EQ 0.75MG BASE•给药方式及周期：0.75MG，每日一次，口服，可与食物同服/空腹服用 •(ALIGN, NCT04573478）的中期分析数据。•主要终点：9个月时24小时尿蛋白/肌酐比值较基线的变化情况。•主要结果：在接受阿曲生坦治疗36周后，患者的24小时尿蛋白与肌酐比率（UPCR）较基线下降36.1%，显著优于接受标准支持治疗（最大耐受剂量且稳定剂量的肾素-血管紧张素系统[RAS]抑制剂）的患者2）。 该靶点IgAN药物及该适应症最高研发阶段 SAL-0120（I期临床） 24小时尿蛋白肌酐比变化（主要结局指标） 该靶点药物较多，详情请参考本章节的附录部分 内皮素/血管紧张素受体双重拮抗剂：抑制肾脏沉积与损伤 •内皮素A（ETA）受体是内皮素受体家族的亚型之一，属于G蛋白偶联受体。它的配体是内皮素- 1（ET-1），二者结合后会触发血管收缩、细胞增殖与纤维化等生理病理效应1)。•血管紧张素II亚型1（AT1）受体是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的关键效应受体，广泛表达于肾脏的肾小球、肾小管、血管内皮等部位。其配体为血管紧张素II（AngII），结合后会引发肾小球出球小动脉收缩、醛固酮分泌增加等反应。•在IgA肾病中，肾脏局部AngⅡ水平升高，激活AT1受体后会导致入球小