创新药周报：Iptacopan临床III期成功，关注IgA肾病研发进展

www.hczq.com@2021华创版权所有证券研究报告创新药周报20231008：Iptacopan临床III期成功，关注IgA肾病研发进展本报告由华创证券有限责任公司编制卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。2023-10-08证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号原发性免疫球蛋白肾病（IgA nephropathy）3原发性免疫球蛋白肾病（IgA肾病）是一种渐进式的肾脏自身免疫疾病，该疾病的发病机制尚不明确，但目前的生化检测显示患者体内异常糖基化的免疫球蛋白A1（IgA1）过度生成，并引起相应免疫通路的激活，积聚在肾脏中造成肾脏的损伤与功能丧失。患者在疾病早期症状不明显，随着疾病进展可出现从血尿或蛋白尿到肾损伤引起的严重高血压，有超过50%的病患可能最终发展至肾脏疾病末期（ESRD）而需要进行透析或肾脏移植。IgA肾病的确诊需要通过活检标本鉴定，不同地区中IgA肾病的发病率显着差异：其中美国的IgA肾病患病率占原发性肾小球肾炎的10-20%；一些欧洲国家占比较高，约为20-30%；亚洲国家最高，可达40-50%。据统计，美国患病人数约为12-15万人，中国患病人数约为500万人，患者群体庞大。目前IgA肾病的致病机制尚不明确，multi-hit假说最受认可。IgA肾病常用治疗包括支持性疗法，以及经获益-风险比评估后使用的全身性糖皮质激素、免疫抑制剂等。这些治疗方法副作用显著，包括全身性糖皮质激素治疗后导致的严重感染，心血管和代谢异常，骨质疏松和骨坏死等，存在较大的未满足临床需求。资料来源：云顶新耀官网，华创证券┃IgA肾病的致病机制假说 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号IgA肾病药物研发进度4资料来源：医药魔方，华创证券作用类型药物名称靶点公司全球进度中国进度激素类NefeconGRCalliditas& 云顶新耀批准上市申请上市甲泼尼龙GR辉瑞临床III期临床III期血管紧张素/内皮素通路SparsentanETAR/AT1Travere& CSL Vifor批准上市无申报AtrasentanETARChinook & 信瑞诺医药临床III期临床III期氯沙坦钾AT1默沙东临床III期无申报SC0062ETA/ETB智康弘仁临床II期临床II期B细胞免疫斯贝利单抗APRILVisterra临床III期临床III期泰它西普BLyS/APRIL荣昌生物临床III期临床III期阿塞西普BAFF/BLySAPRILVera Therapeutics临床III期无申报BION-1301APRILChinook & 信瑞诺医药临床III期申请临床TegoprubartCD40LEledonPharmaceuticals临床II期申请临床菲泽妥单抗CD38Morphosys& 天境生物临床II期无申报APLN-303BAFF/APRILAlpine Immune Science临床I/II期无申报mezagitamabCD38武田临床I期临床I期作用类型药物名称靶点公司全球进度中国进度补体通路纳索利单抗MASP2Omeros临床III期临床I期IptacopanCFB诺华制药临床III期临床III期IONIS-FB-LRxCFBIonis& Roche临床III期申请临床CM-338MASP2康诺亚生物临床II期临床II期SHR-2010MASP2恒瑞医药临床II期临床II期ACH-5228CFD阿斯利康临床II期无申报BCX-9930CFDBiocrystPharmaceuticals临床II期无申报avacopanC5aRCSL临床II期无申报RavulizumabC5阿斯利康& Xencor临床II期无申报CemdisiranC5AlnylamPharmaceuticals临床II期无申报PegcetacoplanC3ApellisPharmaceuticals临床II期无申报KP104C5/CFHKira Pharmaceuticals临床II期临床II期vermicopanCFD阿斯利康临床II期临床II期ARO-C3C3Arrowhead Pharmaceuticals临床I期无申报HRS-5965CFB恒瑞医药临床I期临床I期其他DM199KLK1DiaMedica& 复星医药临床II期临床II期HR-19042未披露恒瑞医药临床II/III期临床II/III期HS-10390未披露豪森药业临床I期临床I期XH-S003未披露星浩澎博临床I期申请临床ADR-001未披露Rohto & 盐野义临床I期无申报IgA肾病的新药研发方向包括：1）改良型激素药物；2）靶向血管紧张素/内皮素；3）靶向B细胞免疫通路；4）靶向补体及凝集素通路。 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号诺华CFB抑制剂iptacopan治疗IgA肾病临床III期达到中期分析终点52023年10月2日，诺华宣布iptacopan治疗IgA肾病的临床III期研究APPLAUSE-IgAN达到预先指定的9个月中期分析终点，与安慰剂相比达到具有临床意义和高度统计学意义的蛋白尿减少，安全性与此前报道一致。该研究以双盲方式继续进行，通过测量24个月内估计的肾小球滤过率（eGFR）斜率来评估iptacopan减缓IgAN进展的能力，这是研究结束时的主要终点，预计将于2025年得到最新结果。诺华将与监管机构沟通并于2024年向FDA提交加速批准申请。Iptacopan是一种针对补体替代途径的Factor B抑制剂，此前曾在阵发性夜间血红蛋白尿的两项III期研究中获得阳性结果，正在接受监管机构的审查。Iptacopan也在C3肾小球疾病、非典型溶血性尿毒症综合征和免疫复合物膜增殖性肾小球肾炎的III期临床试验中进行研究。此前在临床II期研究中，与安慰剂相比iptacopan在90天时降低蛋白尿的剂量具有统计学意义，Iptacopan200mg BID组达到降低23%的效果。此外Iptacopan耐受性良好，未发生严重感染。资料来源：诺华官网，诺华Investor presentation（2021.6），华创证券┃Iptacopan作用机制┃Iptacopan临床II期研究结果 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号MASP-2有望成为IgA肾病治疗新靶点6MASP-2是另一个有望用于IgA肾病治疗的新靶点，是补体系统凝集素通路中的效应酶及关键介体，而凝集素通路是激活补体系统的主要通路之一，主要由组织损伤和微生物感染激活。抑制MASP-2可能不会影响经典的补体途径，从而避免对其他免疫应答的干扰。目前进度最快的是Omeros的MASP-2单抗Narsoplimab，已经向FDA递交造血干细胞移植相关的血栓性微血管病的BLA申请，正在开展IgA肾病治疗的临床III期试验。此前公布的临床II期试验结果显示，Narsoplimab药物治疗组患者的蛋白尿减少了50%-90%，肾小球滤过率稳定或增加，展现积极疗效。康诺亚生物研发的CM338是靶向MASP-2的人源化高效拮抗性抗体，临床前试验的结果显示其与MASP-2的亲和力远高于Narsoplimab类似物，抑制凝集素通路激活的功效超过Narsoplimab类似物50倍，目前已进入临床II期阶段。资料来源：Jonathan Barratt, et al., IgA nephropathy: the lectin pathway and implications for targeted therapy ，Richard A. Lafayette, et al. Safety, Tolerability and Efficacy of Narsoplimab, a Novel MASP-2 Inhibitor for the Treatment of IgA Nephropathy，Omeros官网，康诺亚生物官网，华创证券┃MASP2在补体系统激活中的作用┃Narsoplimab治疗IgA肾病的II期临床试验结果 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号BLyS&APRIL：抑制IgA肾病中的B细胞免疫反应7细胞因子B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）是肿瘤坏死因子家族的成员，可促进与IgA肾病相关的B细胞存活和自身抗体产生，因此通过靶向BLyS和APRIL有望发挥治疗效果。资料来源：Vera Therapeutics官网，Richard Lafayette et al.，36-Week Efficacy & Safety of Atacicept 150 mg in the ORIGIN Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 2b Study in IgANand Persistent Proteinuria，华创证券┃BLyS/APRIL参与IgA肾病的发病过程 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号阿塞西普：IgA肾病临床IIb期试验达到主要终点82023年1月30日，Vera Therapeutics宣布，其在研的靶向BLyS和ARPIL的重组融合蛋白阿塞西普在IgA肾病患者中开展的IIb期临床试验达到主要终点。这项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的IIb期试验评估了阿塞西普在116名IgA肾病中的安全性和有效性。主要终点为第24周的尿蛋白肌酐比值（UPCR）变化，结果显示，75及150 mg剂量组的蛋白尿水平与基线相比平均降低了31%，显著优于安慰剂组（p=0.037）。其中150 mg剂量组蛋白尿水平相比基线平均降低了33%，显著优于安慰剂组（p=0.047）。探索性终点分析结果显示，阿塞西普组的估计肾小球滤过率（eGFR）在24周内保持稳定，且Gd-IgA1降低。2023年6月更新的36周数据显示，在符合方案分析集（PP）中，150 mg剂量组的蛋白尿比基线减少了43%（p=0.003），而意向治疗（ITT）分析集中蛋白尿减少了35%（p=0.012）。在对所有随机患者的ITT分析中，通过eGFR测量，接受安慰剂治疗的患者的肾功能预计会下降，而接受150 mg阿塞西普治疗的患者在第36周的eGFR稳定。eGFR的这种差异具有统计学意义（Δ11%，p=0.038）和临床意义（5.8 mL/min/1.73 m2）。此外，在第36周，150 mg阿他西普组的Gd-IgA1比基线减少了64%（p＜0.0001）。安全性方面，阿塞西普耐受性良好，与先前观察到的安全性一致。与安慰剂相比，感染率没有增加，总体严重不良事件发生率较低（2%），也没有因低丙种球蛋白血症而停药或中断用药。3%接受150 mg阿塞西普治疗的患者和9%接受安慰剂治疗的患者出现严重治疗突发不良事件（TEAE）。资料来源：Vera Therapeutics官网，Richard Lafayette et al.，36-Week Efficacy & Safety of Atacicept 150 mg in the ORIGIN Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 2b Study in IgANand Persistent Proteinuria，华创证券┃阿塞西普治疗IgA肾病的IIb期临床试验结果 证券研究报告证监会审核华创证券