前沿基础研究推动医药创新发展

施一公YigongShi 西湖大学WestlakeUniversity 生物医学：人类与疾病斗争史 Biomedicine:The WaragainstDisease 01 前沿基础研究推动生物医药案例一：癌症的免疫疗法 癌症免疫治疗：免疫系统不但可以识别异物-细菌也可识别自身异常细胞-癌细胞 治疗癌症新曙光：免疫疗法 Cancerlmmunotherapy 原始科学发现： 产生单克隆抗体方法 心血管疾病治疗他汀类药物的出现 EndoAkira（远藤章）Mevastatin1973 01 前沿基础研究推动生物医药案例三：酿中的创新药物 里程碑：FDA首次批准LNP递送的体内CRISPR基因编辑进行人体临床试验 马斯克的脑机接口公司Neuralink官宣：首次人体临床试验获FDA批准 2023年3月IntelliaTherapeutics 2023年5月 马斯克表示，Neuralink正在设计一种将大脑信号转化为行动的设备，将首先专注于两个应用：恢复人类视力，以及帮助无法移动肌肉的人控制智能手机等设备，甚至恢复脊髓受损者的全身功能。 里程碑时刻：FDA受理首个CRISPR基因编辑疗法上市申请 据悉，这是FDA受理的首个CRISPR基因编辑疗法上市申请， 治疗后18个月，两名患者的骨髓和血液中等位基因编辑水平仍保持较高，骨髓中保持超过76%的编辑效率，血液中的编辑效率也保持在60%。 2023年6月8日，VertexPharmaceuticals和CRiSPRTherapeutics宜布，美国食品药品监普管理局（FDA）接受CRISPR基因编辑疗法exagamglogeneautotemcel（exa-cel）治疗严重镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β-地中海贫血（TDT）的生物制品许可申请（BLA），同时授予其治疗SCD的优先审评资格。 2023年6月 01 前沿基础研究与转化医学：美国为例 基础研究 作为推动生物医药突破发展的重要原动力受到高度重视 2020财年美国联邦政府约一半（50.1%）的基础研究经费投入到生命科学领域，其中重点资助的学科是生物学和医学，分别占到生命科学领域经费的49.5%和36.1%。 2022年，美国正式成立“高级健康研究计划局" ARPA一H），覆盖癌症、传染病、阿尔茨海默症和其他广泛影响公众的疾病，支持高风险，高回报的研究，以推动从分子到社会的生物医学和健康突破，从而为患者提供变革性解决方案。前期投入10亿美元启动经费。 ARPA一H的成立旨在解决一些具备重大突破潜质的项目难以获得资助的问题这类项目通常会具有高风险、周期过长更倾向于学术前沿、预期市场规模不足市场应用存在多方限制等特点 HISTORYOFSCIENCE AGolden Eraof Nobel Laureates Joseph L Goldstein and Michael S. Brown The award of the 2012 Nobel Prize inChemistry to Robert Lefkowitz bringsto nine the number of Nobel laureateswho trained in research at the United StatesNational Institutes of Health (NIH) between1964 and 1972—a remarkable outpouringover such a short period from a single bio-medical institution (see the figure). 1964-1972年，9位MD在NIH进行基础研究，后来获得诺贝尔医学或生理奖 Credit is due tothe courageous leaders of the various insti-tutes who chose to appoint basic scientistseven when their work did not deal directlywith the disease-oriented mission of theinstitute The research emphasis of NIH has gradually shifted.The primary focus is no longeron acquisition ofknowledge inbasic biologicalmechanisms.Currentemphasis on"translational research"relegates basic sci-enceto a back burner. 转化医学 是推动生物医药产业发展的重要路径 美国国立卫生研究院早在2003年就提出转化医学发展路线图，并先后设立临床与转化科学基金、国家转化科学促进中心（NCATS），统筹整合医学院、医院研究所、制药公司等资源，促进基础医学、临床医学、药物研发和医疗实践之间紧密便捷的互动。 Toxicology in the 21stCentury (Tox21) Program21世纪毒理学计划 N3C(National COVID Cohort Collaborative)美国国家COVID队列协作数据飞地 02 我国的生物医药产业 2008年-2020年实施“重大新药创制”科技重大专项 ■总体目标 针对恶性肿瘤等10类（种）重大疾病，自主研制和技术改造一批药物，完善国家药物创新体系提升自主创新能力，加快医药产业发展，加速我国医药研发由仿制向创制、医药产业由大国向强国的转变。 中央财政投入233亿元 支持3000+课题 获批上市国产1类新药 2008-2020年合计上市1类新药68个，2021年仍有受该专项活动影响的1类新药获批上市。 2016年《“健康中国2030”规划纲要》 党的十九届五中全会首次提出“面向人民生命健康”作为科技创新的主要方向之一 国家自然科学基金中生命科学和医学科研经费占30%以上， 我国基础研究经费从2012年的499亿元增长到2022年的1951亿元，年均增长近15%，接近全社会研发投入增长速度的2倍。 医药制造业规上工业企业研发投入逐渐增加2021年达942.4亿元。 中国在生命科学领域的世界排名（根据文章总引用数 生命科学领域高被引文章分布 （包含ESI数据库中生物学与生物化学领域、免疫学、分子生物学与遗传学、植物与动物科学4个学科的文章） InCites Essential Science Indicators datasetupdated May 11, 2023 2021年获批上市的国产1类新药 我国生物医药产业前景广阔 2022年，中国医药工业规上企业主营业务收入从2013年的2.13万亿元增长到3.36万亿元。 IQVIA:TheGlobalUseofMedicines2023中国是世界上医药支出第二大国家，预计未来五年药品总销量将增长8%，销售收入将增长19%。 我国生物医药产业取得长足进步但原始创新能力依然不足 在前十大热门靶点的在研产品数量统计中， 中国以外的国家地区仅有约22%的产品数量聚焦在前十大热门靶点，而中国的比例却高达47%， 03 我参与的基于前沿基础研究的创新药物发现：BTK抑制剂治疗恶性淋巴瘤 BTK在各个阶段B细胞恶性肿瘤的发生中起到关键作用 DiscoveryofIbrutinib伊布替尼的发现 Among all human kinases, onlyBTKandsevenothershaveCys481andThr474. Tridentate H-bonding X-axis refers to the identity of the aminocount in the human kinome. Smaller Thr474 allows diphenyl etherbindingtothelipophilicbackpocket Covalent binding of acrylamide with Cys481 IC50 < 0.5 nMHigh selectivityLong duration of action IC50 = 8.2 nM ICP-022独特的结构特点 诺诚健华（InnoCare）：结构生物学助力新型BTK抑制剂设计 ICP-022是高效的BTK选择性抑制剂，在体外接近1nM的BTK抑制活性 >KinomeScan：1nM的药物在456个激酶靶点中只对BTK达到90%以上的抑制率 GLP毒理实验没有发现与化合物相关的严重副作用，显示了良好的安全窗口 >临床I期数据显示： >良好的安全性和耐受性，从20mg到400mg的单剂量爬坡和100mg、200mg连续给药试验中安全性好，未达到MTD 具有良好的药物暴露量，峰值浓度及理想的半衰期，理想的药代动力学特性 03 我参与的前沿基础研究：Y-分泌酶抑制剂与阿尔兹海默症 阿尔茨海默病：人类面临的重大疾病 World:30million China: 10 million Globalcost:$605billion(1% of world GDP) LIFEExpectancyafterdiagnosis:4 -8 years typically A/zheimer's Association Facts and Figures 2014Alzheimer's Disease Intermational's World Report 33CenterforDiseaseControl 阿尔茨海默病的病理特征：淀粉样沉淀 β淀粉样蛋白(Aβ)来自于y-分泌酶对淀粉样前体蛋白(APP)的切割 y-分泌酶抑制剂临床试验：命运多 国际上还没有已被证实的能够逆转AD的药物 NotreatmentstopsorreversesADprogressionCurrent drugs:Cholinesteraseinhibitorsdonepezil(Aricept)galantamine(Razadyne)rivastigmine(Exelon)Memantine(Namenda)blocking NMDAreceptors Wang et al., Cell Research, 2019.Cummingsetal.,A/zheimer's&Dementia,2017. 3.4A cryoEM map Cryo-EMstructureofhumany-secretaseincomplexwithanAPPfragment 阿尔兹海默症：APOE影响绝大多数AD病人 IdentificationofLilrB3asacellsurfacereceptorforAPoE4 04 前沿基础研究推动生物医药之总结：基础结合临床 The Nobel Prize in Physiology or Medicine2002Sydney Brenner, H. Robert Horvitz, John E. Sulston The day these two papers were published (November 19, 1993),I received telephone calls from scientists at five pharmaceutical companiesanting to know how these findings could best be used to help them developTovel drugs 历史一次又一次证明，准对简单模式生物的真正的基础研