EFPIA关于PFAS和制药行业的简报

执行摘要 EFPIA支持采取雄心勃勃的行动，以减少持久性物质向环境排放，并认识到需要采取有效措施应对全氟和多氟烷基物质（PFAS）污染。基于研究的制药行业致力于减少环境影响，改善生命周期管理，并在科学、技术和临床可行的前提下推进替代方案。 医药行业与减少PFAS排放的目标一致，并已投资于合作解决方案。行业正积极支持创新健康倡议（IHI）PFAROS项目、PharmEco、ENKORE和IMI PREMIER等计划，这些计划共同旨在增进对PFAS用途的理解、开发替代品、加强废水和废水管理方法、支持绿色化学创新，并为未来监管决策提供所需证据。 与此同时，药品在拟议的PFAS限制框架内属于一个特殊案例。PFAS在整个药品生命周期中均有使用，包括活性药物成分（API）、生产工艺、包装、药物递送装置、过滤技术以及其他关键基础设施，这些都有助于确保药品的质量、安全、功效和可靠供应。在许多情况下，由于科学、技术、监管和供应链方面的限制，可行的替代方案目前尚不可用或无法在可预见的时限内实施。 • 所提出的通用全氟和多氟烷基物质限制框架未能充分反映药物研发和生产的复杂性。药品的批准基于固定的配方、验证的工艺和批准的包装系统。含全氟和多氟烷基物质的材料发生变更可能需要重新开发、GMP再验证、稳定性研究、供应商资格认定、监管变更，在某些情况下还需要补充临床数据。替代品的管理也必须覆盖全球整合的供应链。 因此，成功的过渡不仅取决于替代方案的可用性，还取决于药品监管机构评估和批准大量已授权产品变更的能力。如果制药组合中的大部分产品需要同时进行配方改革、再认证或重新授权，那么行业和监管机构都可能面临重大的实施瓶颈。鉴于修订后的欧盟药品立法以及其他主要环境及产业政策举措的同步实施，这一点尤其相关。因此，过渡时间表和未来的审查机制应反映科学现实和监管能力限制。 一项涉及18家EFPIA会员公司的2026年最新社会经济分析，说明了制药行业对含PFAS材料的依赖程度。 • 参与公司共同在欧盟经济区雇佣了超过205,000人，• 报告称其超过250种药品含有PFAS，约占其产品组合的60%。影响不仅限于成品药，因为许多其他产品在整个制造过程中都依赖含有PFAS的材料和技术。 • 该分析估计，全面限制情景可能产生超过960亿欧元的经济影响，并影响欧洲制药生态系统中超过53,000个就业岗位。鉴于全球制药供应链的复杂性以及该分析的部分覆盖范围，这些估计可能较为保守。 该讨论与欧洲在医疗韧性、竞争力和战略自主性方面的更广泛目标紧密相连。随着欧盟寻求加强关键供应链和制药制造，政策决策应仔细考虑其对欧洲投资和创新的影响。那些不能反映制药行业现实的做法，有风险将制造和创新活动转移到欧盟之外，却未能在全球范围内带来同等的环境效益。 重要的是，药品受到世界上最为全面的监管框架之一的管理。现有的和不断发展的立法，包括欧盟药品立法、药品生产质量管理规范（GMP）、环境风险评估要求、工业排放指令（IED）、城市污水治理指令（UWWTD）和水框架指令（WFD），越来越关注环境风险和生命周期影响。自2028年起，修订后的通用药品立法将进一步强化这些要求，在保障患者用药和医疗系统韧性同时，为减少排放提供更多机会。 EFPIA认为，欧洲可以通过采取与风险相称、基于科学和风险的方法来实现其环境与公共健康目标。这应包括涵盖整个药品生命周期的豁免，以及采用价值链方法，确保关键上游投入品的供应，包括氟聚合物和其他必要材料，在没有合适替代品的情况下。在可以替代的情况下，实施时间表应反映药物研发、验证和监管审批流程，并辅以对技术进步和替代品可用性的定期评估。 这种做法将有助于环境保护、患者用药可及性、医疗保健韧性，并提升欧洲作为全球药物创新和制造领先者的竞争力。 政策与监管环境 欧盟PFAS限制提案是REACH框架下审议过的最广泛的化学品限制措施之一。该限制程序已通过欧洲化学品管理局的科学委员会、风险评估委员会（RAC）和社会经济分析委员会（SEAC）进行审议。 尽管EFPIA承认PFAS排放相关的环境问题，但制药行业与提案中包含的大多数工业和消费领域存在根本差异。药品是至关重要的医疗产品，直接关系到患者护理、医疗系统韧性和公共卫生。药品的监管决策基于正式的风险效益评估，该评估权衡临床和公共卫生效益与安全及环境危害，并在得出政策或监管结论前考虑缓解措施和比例原则。 与大多数工业产品不同，药品的上市许可基于固定配方、验证过的生产工艺、批准的包装系统和严格的质量标准。即使对生产工艺材料、无菌过滤系统、弹性体、涂层或包装组件进行看似微小的变更，也可能需要开展广泛的可比性研究、潜在的临床试验、可萃取物和浸出物评估、稳定性研究、工艺验证以及在全球多个司法管辖区获得监管变更批准。 药品供应链高度全球化且相互关联。原料药、中间体、包装系统和药物输送设备组件通过复杂的国际供应网络进行采购。在许多情况下，在继续向全球市场供货的同时，维持独立的“不含PFAS且仅限欧盟”的制造系统在操作上并不可行。因此，与主要其他司法管辖区的监管方法存在重大差异的措施，可能会打击对欧盟制造的投入，加速生产和创新活动迁往欧洲以外地区，并损害与药品供应安全、产业竞争力和战略自主相关的更广泛的欧盟目标。 欧洲化学品管理局科学委员会的意见持续引发重大疑问，关于药物用途尚未解决。EFPIA 特别关注，在限制程序中，制药行业未被评估为一个独立的行业。该行业的用途分 散在多个用途类别中，包括活性药物成分、密封应用、润滑剂、技术纺织品、更广泛的工业用途和其他医疗应用——所有这些都需要进行评估。此外，与制药生产相关的关键 PFAS 用途 在限制提案和相关意见中，相关情况均未能得到充分明确。这种碎片化状态导致对药品状态、现有市场授权以及药品供应链上游制造用途存在重大不确定性。SEAC也已承认其尚未评估所有药品用途，并提出了在将来评估前实施的临时豁免。这造成了一种“悬崖”情景，即药品用途最终可能面临限制，而缺乏明确的长期能法规确定性或实施路径。 由于欧洲化学品管理局（ECHA）缺乏对该行业的特定社会经济评估，将药品纳入一项横向限制的成本和环境效益均未得到验证；因此，该行业的比例平衡取决于假设而非证据。许多制药行业的PFAS应用具有粘合应用格式、GMP控制的废物管理和受监管的废水处理等特点——其排放特征与分散性消费者应用有实质性区别——且限制这些应用的增量环境效益尚未在行业层面进行量化。 EFPIA仍然特别关注： • 未对药品可及性影响进行完整的社会经济评估。• 限制性提案及后续意见未能全面反映制药生产所需的PFAS（全氟和多氟烷基物质）的完整应用范围；• 对患者获取医疗的影响以及间接医疗系统成本（住院、治疗方案转换、治疗失败、劳动力生产率损失）尚未得到全面量化。 • 该提案与药品立法和卫生当局的职权产生监管冲突。此外，对于由现有整合监管框架 governing the sector 所产生的累积合规负担，以及对监管机构（REACH 限制 + GMP + ERA + 变更程序 + 新药品立法 +UWWTD）的负担，均未进行评估； • 目前的贬损性架构给企业及医疗系统带来了法律和运营上的不确定性。 医药行业不应与非必需或分散性消费品用途一视同仁。 医药行业中的全氟和多氟烷基物质应用 由于具有独特的功能特性，包括化学惰性、耐热性、润滑性、低可萃取物和可浸出物、阻隔性能以及与无菌GMP生产兼容性，PFAS被广泛应用于众多制药应用领域。 活性药物成分 (APIs)氟化学在现代药物化学中扮演着重要角色，因为氟原子能深刻影响药物的生命活性和理化性质。引 入氟代基团可以提高靶点选择性、代谢稳定性、膜通透性和生物利用度，同时降低给药频率和脱靶效应。在许多情况下，这些特性与药物本身的疗效直接相关。 氟化化学有意地被纳入了大约 7-10% 的活性药物成分（API）2。在已获授权的 API 中替换氟化部分，并不等同于替代工业添加剂或加工助剂。这从根本上改变了药品本身的分子身份、安全性和有效性特征。从实际角度来看，替代通常需要发现、开发并授权一个全新的药品。 医药制造与加工全氟和多氟烷基物质（PFAS）广泛应用于试剂、催化剂、溶剂、助剂、产品接触表面、软管、垫 圈、阀门系统和受控的制造环境。三氟乙酸（TFA）、三氟乙醇和六氟异丙醇等物质在肽合成、生物制品生产和先进制造工艺中应用广泛。 含有PFAS的材料也被广泛应用于上游和辅助制造环节，这些环节可能在最终药品本身中并不可见。这包括设备衬里、加工机械、特种涂料、流体处理系统和洁净室基础设施，这些对于符合GMP标准的药品生产至关重要。 氟化物类物质在药物研发和制造过程中所使用的经过验证的分析系统中也发挥着关键作用。三氟乙酸（TFA）因其能提高色谱分辨率、重现性和杂质检测能力，在反相高效液相色谱法中应用广泛。若要替代此类物质，将需要对用于质量控制和大批量生产放行所采用的分析方法进行大规模的重新开发和再验证。这些应用通常具有工业性质，并在GMP（药品生产质量管理规范）和废物管理框架下进行管控。 洁净室和GMP环境中暖通空调（HVAC）系统中的PFAS使用依赖于氟化制冷剂（HFOs和HFCs）以实现精确的温度和湿度。 控制——这是GMP（药品生产质量管理规范）的一项监管要求。存在多重替代障碍：氨有毒且在有人居住的建筑中受限，二氧化碳系统需要非常高的运行压力，与改造不兼容，而碳氢化合物易燃且在生产区3受限。 药物输送装置和组合产品PFAS材料4在药物递送系统中至关重要，包括预充式注射器、自动注射器、可重复使用注射笔和加压 定量吸入器（pMDIs）。氟聚合物有助于确保精确计量、减少摩擦和启动力、产品稳定性以及在整个产品生命周期内可靠的设备性能。 在注射用药品中，涂有PFAS的推杆和塞子有助于维持容器封口完整性并确保设备功能顺畅，这对敏感的生物制剂和先进疗法尤其重要。目前，对于许多此类应用，尚无通用的非氟化替代品。 其他医疗应用，包括包装含有多氟烷基物质（PFAS）的材料被用于涂层瓶塞、泡罩包装、经皮贴剂、包装阻隔层以及眼 科和皮肤科药用辅料。这些材料因其对灭菌保证、长期产品稳定性和患者安全至关重要的性能特征而被选用。包装通常构成药品市场批准的一部分。 技术纺织品、过滤及制造基础设施含有全氟和多氟烷基物质（PFAS）的材料遍布制药生产基础设施，包括无菌过滤系统、HEPA和ULPA 过滤、生物加工膜、衬里反应器、水净化系统、管材、密封件和洁净室环境。 聚四氟乙烯（PTFE）、乙烯-四氟乙烯共聚物（ETFE）、聚偏氟乙烯（PVDF）和全氟烷氧基聚合物（FFKM）等氟聚合物，提供了独特的化学耐受性、热稳定性、低萃取物和机械耐久性组合，这对于符合GMP标准的无菌制造至关重要。 许多制造系统在具有侵略性的化学环境和反复的灭菌循环下运行，这些灭菌循环涉及高温、溶剂和清洁剂。替代材料往往无法提供同等耐久性、污染控制或工艺完整性。 密封应用氟聚合物和基于全氟聚醚（PFPE）的密封材料广泛应用于GMP生产设备、无菌处理系统和高温制造环 境。这些材料提供了柔韧性、耐化学性和密封性能的结合，而目前替代材料尚无法复制这种性能组合。 关注重点领域 药品供应和患者获取的风险拟议的PFAS限制所带来的最重大关切，是可能对欧洲药品的供应和可用性造成干扰。在2023年欧洲化学品管 理局（ECHA）的咨询期间提交的行业调查报告5指出，拟议的限制可能会在全球范围内影响数万项药品上市许可，以及包括肿瘤学、心血管疾病、糖尿病、呼吸系统疾病和传染病在内的主要治疗领域的药品。6 >3 https://www.efpia.eu/media/jc1lcupo/annex-3_制药工业中氟聚合物使用_final.pdf 以及 PFAS 在药物物质制造中的合成作用：IQ 联盟工作组关于 PFAS 限制对患者用药获取潜在影响的综述 https://chemrxiv.org/doi/full/