临床试验入组洞察：对代偿性肝硬化MASH的研究

MASH伴有代偿期肝硬化的临床试验入组洞察 马克·德莱格，医学博士，高级医学总监，卓越胃肠病学中心负责人玛格丽特·泰拉达，药学博士，治疗分析副主任，治疗分析负责人 目录 33456678991111111214使用GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂治疗参考文献15对未来临床试验入组的影响 12提高招生建议 13执行摘要估计美国F4 MASH的患病率纳入与排除标准（用于估计）评估常见排除标准对F4 MASH临床试验入组的影响分析1包括所有确诊为肝硬化的患者确诊有MASH并伴有确诊肝硬化MASH风险因素和确诊肝硬化分析2包括所有具有肝硬化危险因素的患者已确诊有肝硬化风险因素的MASHMASH和肝硬化风险因素F4 MASH临床试验常见排除标准的影響其他肝脏疾病酒精使用障碍漏诊结论 执行摘要 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）仍存在漏诊问题。 • 估算美国病毒性肝炎和肝硬化的患病率，并考虑漏诊因素。 • 评估 F4 MASH 临床试验中常见排除标准的影響，需考慮： 迄今为止，已有两种药物（瑞他隆和司美格鲁肽）被有条件批准用于治疗伴有中度（F2）至重度（F3）纤维化（瘢痕）的MASH。药物的完全批准尚待长期研究结果的公布，这些结果将证明其在肝脏相关临床结局和全因死亡率方面的改善。 未代偿性肝硬化 其他肝脏疾病。 酒精使用障碍 MASH临床试验的入组标准几乎总是要求参与者在随机分组前，使用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂治疗期间，保持剂量稳定并持续较长时间。2024年，IQVIA发布了白皮书《对MASH临床研究的洞察：GLP-1受体激动剂可及性提高背景下的入组情况》，该报告评估了F2和F3型MASH在IIb和III期临床试验中的入组趋势。分析显示，随着GLP-1受体激动剂在治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖症方面的应用快速增长，临床试验的入组率却呈现下降趋势。 使用GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂。 • 制定建议，说明如何识别和接触未确诊患者，以考虑其参加F4 MASH临床试验。 估计美国F4型MASH的患病率 为估算美国肝性脑病（MASH）和肝硬化的患病率，我们查询了TriNetX数据库，该数据库包含来自87家美国医疗机构的1.79亿成年人（基线人群）的健康记录。数据库查询了去标识化数据，包括诊断代码、用药情况和实验室检测结果。患者数量已四舍五入至最接近的十位数。 近期，临床研究正针对伴有代偿期肝硬化的MASH患者（F4 MASH）进行，这类患者的肝功能尽管存在纤维化瘢痕，但相对得以保留。针对该人群的临床试验战略运营规划面临着诸多挑战。 分别对14组有MASH或肝硬化诊断及无诊断的患者进行了四次独立分析，以估计患病率（表1）。风险因素被定义为识别那些可能患有MASH或肝硬化但未获得正式诊断的患者。 目标人群的规模尚不明确，一方面是因为MASH（自身免疫性肝炎）和肝硬化普遍存在漏诊现象，另一方面是因为完成的F4 MASH临床试验的随机化率未公开发布。患者参与研究的可能性受到一个普遍要求的限制，即在进行随机化前，其GLP-1受体激动剂或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂剂量必须保持稳定一段时间。 • 分析1a旨在识别被诊断为MASH和肝硬化的患者（1名患者适用漏斗）。 • 分析1b旨在识别具有MASH风险因素且被诊断为肝硬化的群体（6个患者漏斗）。 估计的纳入与排除标准（表2） • 分析2a旨在识别被诊断为MASH患者及肝硬化的风险因素（1名患者适用）。 美国肝病研究协会于2023年6月将“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH）的术语替换为“非酒精性脂肪性肝炎相关病变”（MASH），该新术语已获得美国国立卫生研究院和美国食品药品监督管理局的认可。然而，该术语尚未更新于《国际疾病分类及相关健康问题第十次修订本临床修订本》（ICD-10-CM），该分类本用于健康记录中的正式诊断记录。因此，对于被诊断为MASH的成年男性和女性（年龄18岁及以上），仍使用NASH的编码K75.81进行识别。 • 分析2b旨在识别具有MASH风险因素和肝硬化风险因素的人群（6个患者漏斗）。 使用 ICD-10-CM 编码 K74.60（未特指的肝硬化）和 K74.69（其他肝硬化）来识别被诊断为肝硬化的成年男性和女性。由于没有针对代偿期肝硬化的特定 ICD-10 编码，我们还排除了出现失代偿期肝病的患者，包括门静脉高压、腹水、肝性脑病、黄疸和未出血的食管静脉曲张。 所有子代码均包含在父代码中 依据ICD-10编码来判断一个人是否患有某种疾病，取决于治疗医师是否已根据实验室检查、影像学或临床数据分配了该编码。由于MASH或肝硬化可能在没有治疗医师记录ICD-10-CM编码的情况下存在，因此我们还查询了TriNetX队列中可能表明一个人患有MASH或肝硬化的风险因素。 • 2型糖尿病和血脂异常• 2型糖尿病和肥胖• 2型糖尿病与脂肪肝 我们使用了TriNetX代码TNX Curated 9020 Platelets来识别血小板计数低于150,000/μL的人群，这些人可能患有肝硬化但尚未确诊。我们承认，除了肝硬化之外，癌症、严重免疫疾病或药物反应等状况也可能导致这些血小板数值。 以下六组MASH代谢风险因素组合被用于识别没有正式诊断的高危MASH成年男性和女性亚组（年龄18岁或以上）。 评估常见排除标准对F4 MASH临床试验入组的影响 • 高脂血症和脂肪肝。 MASH肝硬化临床试验中常见的排除标准被应用于患者筛选流程，以评估这些标准如何影响每个亚组的规模，包括 • 肥胖和血脂异常。 • 肥胖与脂肪肝。 其他肝脏疾病、过去10年内有酒精使用障碍史，以及在过去6个月内使用GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂（见表3）。我们将恩格列净视为美国最常用的SGLT2抑制剂。 并认识到，在F4 MASH方案中可能存在额外的纳入和排除标准，这将进一步缩小受影响队列的规模。 人口中，0.20%的人确诊为MASH。在确诊MASH的人群中，42.17%同时确诊有肝硬化。排除出现肝功能失代偿事件的患者后，有45,050人被推测为F4 MASH（占确诊MASH人群的12.30% 分析1包括所有确诊为肝硬化的患者 分析1的重点在于识别MASH的潜在总人群，包括确诊患者和具有MASH风险因素的人群。所有患者均确诊患有肝硬化。 确诊有MASH并伴有确诊肝硬化 分析1a旨在识别出确诊MASH且确诊为肝硬化的亚组（见表4）。在基线中的1.79亿患者中 MASH风险因素和确诊肝硬化 表4：纳入和排除标准对分析1a（确诊MASH伴确诊肝硬化）估计人口规模的影响 分析1b旨在识别至少具有MASH四种代谢风险因素中的两种且确诊为肝硬化的亚组（见表5）。在1.79亿基线患者中，2.04%同时患有2型糖尿病和血脂异常，1.96%同时患有肥胖和血脂异常。在同时患有2型糖尿病和血脂异常或肥胖和血脂异常的人群中，1.93%和0.82%同时确诊为肝硬化。排除出现失代偿性肝病的患者后，2型糖尿病和血脂异常亚组中有0.89%的人，肥胖和血脂异常亚组中有0.42%的人被推测患有F4 MASH。在这两个推测患有F4 MASH的亚组中，24.37%和24.85%患有其他肝脏疾病，5.03%和7.99%患有酒精使用障碍，1.31%和0.88%正在接受GLP-1激动剂（如1.70%）和SGLT2抑制剂（如1.55%）治疗。最终，2型糖尿病和血脂异常亚组中有0.62%，肥胖和血脂异常亚组中有0.28%的人，可能适合入组F4 MASH临床试验。 注意：最大的人口减少是由于失代偿性肝事件（红色），其次是未诊断出肝硬化（橙色）、使用GLP-1受体激动剂（黄色）、其他肝病（浅绿色）以及使用SGLT2抑制剂或存在酒精使用障碍（深绿色）。缩写：GLP-1，胰高血糖素样肽-1，MASH，代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎；SGLT2，钠-葡萄糖协同转运蛋白2。 MASH风险因素肥胖和2型糖尿病的组合在基线人群患者中占0.45%，其中2.68%的患者已确诊为肝纤维化。排除出现失代偿性肝病的患者后，在肥胖和2型糖尿病亚组中，推测有F4 MASH的患者为1.03%。在该组中，其他肝病占21.78%，酒精使用障碍占4.92%，或使用GLP-1受体激动剂占1.48%，或使用SGLT2抑制剂占0.75%，这使得合理考虑参与F4 MASH临床试验的患者人数降至0.75%。 分析2包括所有具有肝硬化危险因素的患者 分析2关注与分析1相同的MASH人群——确诊MASH和MASH危险因素的患者——但根据血小板计数低于150,000/μL而非确诊肝硬化来推测肝硬化。由于许多患者记录未包含血小板计数信息，分析2中的MASH队列和推测MASH亚组规模均小于分析1。 基线人群中，有0.21%同时存在MASH风险因素血脂异常和脂肪肝，以及0.17%同时存在肥胖和脂肪肝。在这两个亚组中，分别有5.22%和4.86%的人确诊为肝硬化。排除出现肝功能失代偿事件的患者后，血脂异常和脂肪肝亚组中有2.53%的人被推测为F4MASH，肥胖和脂肪肝亚组中有1.96%的人被推测为F4 MASH。在这两个组中，分别有25.88%和24.71%的人患有其他肝脏疾病，17.26%和14.87%的人患有酒精使用障碍，0.42%和8.13%的人正在使用GLP-1受体激动剂，0.42%和0.02%的人正在使用SGLT2抑制剂。最终，血脂异常和脂肪肝亚组中有1.54%的患者，肥胖和脂肪肝亚组中有1.16%的患者，可能适合参加F4 MASH临床试验。 分析2的队列规模相对于分析1为： • 确诊MASH患者占45%。• T2DM及肥胖症患者占18%。 • T2DM及血脂异常症患者占25%。 • T2DM及脂肪肝患者占30%。 • 肥胖症及血脂异常症患者占16%。 • 肥胖症及脂肪肝患者占18%。 • 血脂异常症及脂肪肝患者占25%。 最小的亚组包含具有MASH风险因素的病人，包括患有2型糖尿病和脂肪肝的患者（占基线人群的0.04%）。有趣的是，该亚组中有11.36%的患者已被确诊为肝硬化。排除出现肝功能失代偿事件的患者后，剩余4.57%的患者被推测为F4 MASH。在该人群中，24.01%患有其他肝脏疾病，13.85%患有酒精使用障碍，1.01%正在使用GLP-1受体激动剂，0.51%正在使用SGLT2抑制剂，这使得2型糖尿病和脂肪肝亚组中，适合入组F4 MASH临床试验的患者人数降至2.95%。 分析2中，疑似肝硬化的患者比例高于分析1中确诊肝硬化的患者比例，这可能反映了重复计算，因为血小板减少可能表明肝硬化以外的其他疾病。 （基线人群的0.03%）(表7)。在这些亚组中，5.83%和3.84%存在肝硬化的危险因素。 已确认的MASH相关风险因素和肝硬化风险因素 在分析2a中，基线人群中确认存在MASH且血小板计数信息完整的患者占9.32%，其中72.07%存在肝硬化风险因素。排除出现失代偿性肝病的患者后，有14.82%的患者确认存在MASH且推测为代偿期肝硬化。在此人群中，9.21%患有其他肝病，3.12%存在酒精使用障碍，分别有20.64%和6.58%正在接受GLP-1激动剂或SGLT-2抑制剂治疗。在考虑了常见的排除标准后，9.66%确认存在MASH且推测为代偿期肝硬化的患者将适合入组F4 MASH临床试验（表6）。 表6：纳入和排除标准对分析2a（伴有肝硬化风险因素的确诊MASH）估计人口规模的影响 排除出现失代偿性肝病的受试者后，剩余人群中2.40%患有2型糖尿病和血脂异常，1.62%属于肥胖且血脂异常、推测存在代偿性肝硬化的队列。在这些人群中，22.98%和23.93%患有其他肝脏疾病，5.92%和9.72%患有酒精使用障碍，分别有1.08%和0.78%以及1.61%和0.17%正在接受GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂治疗。 由此估计