MASH 临床研究观察 GLP1 激动剂的可及性增(汉) 2024

对 MASH 临床研究的见解 越来越多地获得 GLP - 1 激动剂 TRACY HARDY， 高级主任 ， 治疗策略和创新主管 ， 胃肠病学卓越中心MARK DELEGGE, MD, 高级医学主任, 胃肠病学卓越中心主任加布里埃拉 · 伊涅斯库， 医学博士 ， 胃肠病学卓越中心高级治疗策略主任EMILY SMITH， 治疗策略主任 ， 胃肠病学卓越中心MARGARETH TERADA， PharmD ， 副主任 ， 治疗分析主管DJORDJE DJORDJIC、 MPharm 、经理、站点分析、应用数据科学中心 (ADSC)ANA TOPETE， 博士 ， 治疗分析主管 目录 Abstract 3 MASH 临床试验 ： 历史趋势 4 在美国进行的 MASH 试验的登记趋势4美国 IIb 期和 III 期 MASH 入学率分析4 对未来 MASH 试验注册的影响 7 GLP - 1 饱和度7竞争试验7每个 IQVIA 的全球 MASH 站点网络的合格研究站点的可用性8其他注意事项10确认站点级别的注册潜力10 结论 11参考文献 12 Abstract 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是由代谢功能障碍引起的肝脂肪变性（脂肪积累）、炎症和纤维化所导致的日益严重的公共卫生问题。约五分之一的MASLD患者患有MASH，这是肝纤维化和肝硬化的主要原因。在MASH的临床开发中面临挑战，在2012-2015年到2020-2023年间，美国IIb期和III期临床试验的中位入组率下降了83%。1 国家选择标准，包括GLP-1饱和度、来自针对2型糖尿病和肥胖症测试GLP-1s的临床试验的竞争情况（除MASH外还包括其他因素），以及合格研究机构的可用性。IQVIA的MIDAS®数据库提供了有关目标国家内GLP-1使用情况的见解，而IQVIA的MASH Site Network数据库则收录了超过760名研究人员的信息，涉及61个国家，这些信息有助于评估国家和地区的研究可行性。 由IQVIA的专家撰写，本白皮书展示了MASH注册与GLP-1销售之间的关系，将其作为注册放缓的驱动力，并建议了一种应对这一趋势的方法，以在未来解决全球范围内出现的问题。 MASH试验的参与者注册几乎总是包括对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂药物的限制，纳入标准规定研究参与者必须停止服用这些药物或已稳定服用一段时间。近期美国的注册人数下降主要是由于GLP-1激动剂和葡萄糖依赖性胰岛多肽（GIPs）与GLP-1s联合使用的机会增加。GLP-1s在治疗2型糖尿病和肥胖症方面显示出疗效，而这两者正是MASH试验目标患者的风险因素。自2015年第四季度至2023年最后一个季度，GLP-1s在美国的单位销量增加了1265%，这得益于新GLP-1s的推出、保险覆盖以及患者愿意自费通过非传统渠道获取这些药物。 尽管美国通常是对赞助商进行临床试验的一个有吸引力的国家，但GLP-1s获取渠道的增加使得在MASH试验中招募患者变得更加困难。基于这一经验，随着患者能够获得这些药物，GLP-1s预计会对其他国家的临床试验产生类似的影响。为了降低注册延迟的风险，可能需要减少对美国的依赖，并进一步多样化运营策略，包括纳入更多有利于MASH注册的传统较少的国家。 为了在国家和地点之间建立适当的平衡 ， 可以通过关注关键来提高可行性 MASH 临床试验 ： 历史趋势 代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD，之前称为非酒精性脂肪肝病[NAFLD]）2) 是全球最常见的肝脏疾病 ， 是西方国家肝脏移植发展最快的适应症 ，3和肝脏相关的发病率和死亡率的主要原因。4 MASLD 的全球患病率约为 32.4％ 。5代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH ， 以前称为非酒精性脂肪性肝炎 [NASH]6) 的全球患病率为 3% 至 5%。5 MASH与肝纤维化（肝脏中异常量的疤痕组织）和肝硬化（肝脏损伤和疤痕）相关。据估计，美国有约1亿人（约占25%）患有MASLD。7其中 ， 约 20% 的人拥有 MASH(或美国约 5% 的成年人) 。8 由 semaglutide (Ozempic®) 在 2018 年和 tirzepatide (Mounjaro®) 2022 年用于 T2DM 。 Semaglutide (Wegovy®) 在2021 年被批准用于肥胖症和替利平肽 (Zepbound®) 在2023年获批用于治疗肥胖。这些治疗方法的成功市场表现激发了更多赞助商进入肥胖市场。因此，目前患有2型糖尿病（T2DM）和肥胖的患者有更多的治疗选择，并且往往更倾向于参与提供GLP-1s的肥胖或T2DM临床试验，而非涉及肝活检的MASH试验。 这一趋势在美国将继续保持，根据盖尔德家庭基金会的数据， Medicare在GLP-1s上的支出将“急剧增加”；最近FDA批准了索马鲁肽（Wegovy）的新用途。®旨在降低心血管疾病患者中超重或肥胖患者发生心脏病发作和中风的风险的相关药物的可及性得到了扩大。11 2024 年 6 月在美国推出了第一个仿制药 GLP - 1 ， 这是利拉鲁肽的配方(Victoza®) 对于 T2DM 的治疗 ， 将进一步增加获得。12其他 generics产品预计将在其他新型疗法专利到期时推出。患有2型糖尿病和/或肥胖症的患者也可能选择参与提供GLP-1类似物的临床试验。 目前，仅有一种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于治疗MASH的疗法，即resmetirom（Rezdiffra™），这是一种口服THR-β激动剂，旨在针对MASH的根本原因。9 在美国进行的 MASH 试验的登记趋势 在美国进行的IIb期和III期MASH临床试验中，注册率出现了显著下降，从2012年至2015年完成的MASH试验的中位数每月每站点0.41例患者的速度开始，当该治疗领域临床开发起步时即出现这一趋势。1对于在2020年至2023年间完成入组的MASH试验，中位入组率降至每站点每月0.07例，下降了83%。 美国 IIb 期和 III 期 MASH 入学率分析 以下分析检查了相对于 GLP - 1 销售的三个时间段的中位入学率 ： 2012 - 2015 年 ， 2016 - 2019 年和 2020 - 2023 年。1图1在美国左侧轴上展示了19项Phase IIb和III期MASH试验（包括3项仅限美国的试验和16项全球试验）的注册率，用蓝色柱状图表示。所有研究均已完成并符合Phase IIb或III期MASH试验的标准（即两次肝活检、基于组织学的主要终点以及超过100名患者）。每根柱子的长度代表该试验的注册期间。黄色数据点代表右侧轴上的季度GLP-1销售量（以标准单位计）。一个标准单位是指由IQVIA定义的产品形式中最常见的最小剂量。销售数据包括美国用于2型糖尿病和肥胖症的所有GLP-1产品（包括GIPs）的销售量。 这一入学率下降反映了GLP-1受体激动剂（针对调节食欲和食物摄入的大脑区域） accessibility 的增加。10） 和与 GLP - 1s 结合的 GIP 。当在本白皮书中引用 GLP - 1s 时 ，这两种药物类别都包括在内。 GLP-1s 是治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖的有效方法。尽管目前在美国已有九种GLP-1获批上市，最近销售的增长主要得益于最新的产品。 在同一时间段内，美国市场在2型糖尿病（T2DM）和肥胖症（这些是MASH的风险因素）领域中GLP-1销售显著增加。从2015年第四季度到2023年第四季度，销售额增长了1265%。2015年第四季度，GLP-1的销量为660万单位。2019年第四季度，销量增加了185%，达到1890万单位。2023年第四季度，销量又增加了377%，达到9010万单位。 数据显示 ， 随着时间的推移 ， 美国 MASH 试验之间的竞争显著增加1（ 图 2)而在2012年至2015年间仅有两项试验完成注册的情况下，从2016年到2019年这一数字增加了五倍，共计有12项试验。尽管在2020年至2023年间完成了5项试验，但在同一时期还有超过20项试验正在招募患者。 从 2012 - 2015 年到 2020 - 2023 年 ， 美国完成试验的中位入学率下降了 83 ％ 。1在 2012 年至 2015 年之间 ， 每个站点的中位入学率为每月 0.41 名患者（ 图 2). 2016年至2019年，中位数比例下降了56%，降至每站点每月0.18名患者。2020年至2023年，这一数字又下降了61%，降至每站点每月0.07名患者。相应地，美国各站点登记患者的中位数在2012年至2015年到2020年至2023年间下降了61%。2012年至2015年，每个站点注册了4.92名患者。2016年至2019年，中位数下降了28%，降至每站点3.55名患者。2020年至2023年，这一数字又下降了46%，降至每站点1.93名患者。 在美国，MASH试验之间的竞争加剧，中位入组率从2012-2015年的水平下降了83%，至2020-2023年期间。在此期间，美国在2型糖尿病和肥胖症（这两种疾病都是MASH的风险因素）的GLP-1销售方面出现了显著增长。 美国保险公司为2型糖尿病（T2DM）患者提供了这些药物的更好准入途径，但限制了肥胖患者的准入。保险公司通常会跟随医疗保险（Medicare）的脚步，后者现在开始承担2型糖尿病患者GLP-1s的费用，但对于肥胖患者，则要求他们同时已有心血管疾病才能符合条件。患者仍然可以通过自费的方式获得GLP-1s用于减重，不过这可能对许多患者来说成本过高。 市场对GLP-1用于减重且成本降低的需求做出了回应。医生们正在开具用于治疗2型糖尿病（T2DM）的GLP-1药物作为非标签用途来帮助减重。减肥计划（例如，Noom）®和 WeightWatchers®12) 已经扩大了他们的服务 ， 以降低的价格开出 GLP -1 。 试验继续推进，需要全面评估其他国家当前和未来的入组潜力。这一评估应重点关注三个主要因素——GLP-1饱和度、与其他GLP-1试验（包括MASH）在2型糖尿病和肥胖症领域竞争的试验竞争情况，以及合格研究机构的可用性，并应考虑计划的研究入组期间可能出现的任何变化。 对未来 MASH 试验注册的影响 美国 MASH 试验的潜在患者可能会继续下降 ， 原因是 ： • 如果 T2DM 和 / 或肥胖患者可以使用 GLP - 1s ， 则减少对研究参与的兴趣 • 如果服用 GLP - 1 药物的患者剂量不稳定 ， 则不合格 GLP - 1 饱和度 GLP-1s的利用应在国家层面通过指数进行评估，以客观比较饱和程度的水平。IQVIA已开发出such an index利用IQVIAMIDAS的药品销售数据来评估GLP-1的饱和度。®. 该指数通过将GLP-1s的总单位销量除以总成年人口（>18岁）来计算。样本数据展示了五个国家的情况。图 4. • 倾向于参与无需肝活检的肥胖和2型糖尿病临床试验，以使用GLP-1s。 随着GLP-1s在其他国家获得批准，注册人数很可能会相应受到影响。为了制定最有效和现实的策略开展二期b和三期临床试验， 竞争试验 全面分析竞争试验格局应包括所有阶段的MASH试验以及针对2型糖尿病（T2DM）和/或肥胖患者提供GLP-1s的试验。据估计，有超过100项I-IV期研究正在计划中或进行中。（ 图 5)除了对 GLP - 1s 的 2 型糖尿病和肥胖研究 ， 这些将在全球范围内竞争患者。 每个 IQVIA 的全球 MASH 站点网络的合格研究站点的可用性 在2023年，IQVIA开发了一个动态临床试验站点数据库，以保持对参与MASH临床试验的站点的当前情报了解，从而跟踪不断变化的全球格局。该数据库包含来自61个国家的超过760名研究者的相关信息