周末医疗脉搏：抗菌耐药性——全球威胁，创新要务与印度机遇？

+91 22 6842 1436nandan.kulkarni@bernsteinsg.com+1 917 344 8407courtney.breen@bernsteinsg.com+1 917 344 8429lee.hambright@bernsteinsg.com+41 582 723 127susannah.ludwig@bernsteinsg.com+81 3 6777 6991miki.sogi@bernsteinsg.com+852 2123 2656rebecca.liang@bernsteinsg.com+1 917 344 8313eve.burstein@bernsteinsg.com+44 20 7762 5899justin.smith@bernsteinsg.com+1 917 344 8340william.pickering@bernsteinsg.com+1 917 344 8613jeffrey.walch@bernsteinsg.com+33 1 42 13 92 93delphine.le-louet@bernsteinsg.com+1 917 344 8501lance.wilkes@bernsteinsg.com南丹·库尔卡尼科特尼·布里恩李·汉布赖特苏珊娜·路德维希佐藤美纪，博士リアベラ・リアン, 博士伊芙·伯斯坦贾斯汀·史密斯威廉·皮克林 医生杰弗里·沃尔奇 医学博士、哲学博士德尔菲娜·勒卢瓦兰斯·威尔克斯 AMR包括获得性耐药和固有耐药。获得性耐药是指最初对特定类抗生素敏感的细菌类别；然而，通过适应性进化策略，这些细菌现在对抗生素的影响产生耐药性。意外突变和外来遗传物质的引入均可导致获得性耐药。另一方面，固有耐药是指那些从一开始就表现出对抗生素耐药能力的细菌，因为它们缺乏系统中的潜在抗生素靶点。由于获得性耐药，潜在致病菌（包括革兰氏阳性和革兰氏阴性菌）在生物圈的每个生态位中的生存能力持续增强，使整体情况复杂化。我们对该主题的临床出版物研究表明，获得性耐药和固有耐药的结合是AMR死亡率负担指数增长的主要驱动因素。根据《柳叶刀》对《GRAM 2024》的分析，我们估计细菌AMR在2021年直接导致约120万人全球死亡，并关联约470万人死亡。我们估计到2050年，直接AMR死亡人数可达到每年约200万人，关联死亡人数约每年800-900万人。根据世界卫生组织引用的世界银行报告，我们估计AMR到2050年可能增加1万亿美元的医疗保健成本，到2030年可能导致2万亿至3.4万亿美元的年GDP损失。耐药感染会增加住院时间、ICU使用率、诊断强度、二线及三线药物的使用、隔离成本和再入院率。 什么是AMR？为什么它对医疗服务提供者、支付方和制药企业很重要？ 抗菌药物耐药性（AMR）是指细菌、病毒、真菌或寄生虫进化出机制以抵抗先前能杀死它们的药物。在制药领域，这指的是细菌对抗生素的耐药性。其临床结果因此很简单：首先使用的抗生素失败，治疗延误，感染进展，住院时间延长，死亡率上升。我们对学术出版物和医学文献的研究表明，AMR是由三个基本因素引起的。我们认为第一个原因是过去几十年中抗菌药物的使用量大幅增加。我们认为第二个原因是，大多数情况下，患者无法适当遵循治疗指南。我们认为第三个原因更为复杂，即在特定类别的抗生素中，很少有新药被开发出来以替代那些因耐药性增加而变得无效的药物。 在生物学层面，耐药性是一个进化选择问题。抗生素暴露会杀死易感生物体，而留下具有生存优势的生物体。这些优势可能源于：破坏青霉素类抗生素的β-内酰胺酶、中和最后防线碳青霉烯类抗生素的碳青霉烯类物质、将药物排出细菌细胞的排出泵、阻止药物结合的靶位点突变、防止药物进入的孔蛋白丢失，以及介导细菌间传播耐药性的质粒介导基因转移。这些因素为何在商业上很重要？因为它们将廉价的通用抗生素变成了不足够的治疗方法，并迫使医院投入昂贵的诊断、ICU护理和最后防线的注射剂。因此，这两大类 全球范围内，印度是风险敞口最高的市场之一。我们针对印度医疗体系的数据研究显示，过去五年间，细菌感染平均导致约150万至160万人死亡，其中超过60%与耐药性相关。 死亡人数，并且约占全部死亡人数的18-20%。我们认为这也导致了令人不安的趋势，即印度拥有庞大的脓毒症群体，我们的估计显示其发病率约为每10万人540至640例，死亡率则为25%至30%。 (1) 英国抗生素 stewardship 计划 英国国家医疗服务体系（NHS England）于2015年推出的质量溢价计划，曾向削减初级保健处方（约74-80%的抗生素在此环节分发）的地方临床 commissioning groups (CCG) 提供资金奖励。该计划旨在将总项目数减少1%，并将广谱抗生素的使用量削减10%。根据帝国理工学院/PHE（公共卫生署）的后续评估研究，我们的数据显示，总抗生素项目数相对减少了约8.2%，广谱抗生素处方量下降了18.9%。在供应端，英国率先推出全球首个“Netflix式”订阅（拉动式）模式——这是日本需求端收费模式的镜像。自2022年7月起，NHS England为辉瑞的碳青霉烯-β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（Zavicefta）和信达的碳青霉烯类抗生素（Fetcroja）支付固定年费（初始上限为每产品1000万英镑），费用与销售量脱钩，旨在奖励对卫生系统的价值贡献而非销售数量（NICE；应用健康经济学与卫生政策期刊）。2024年5月，英国将此模式永久化，预算约为每年1亿英镑，分为四个价值区间。 (2) 瑞典在欧盟国家中居领先地位 瑞典的Strama项目采取了补充性策略：在2011-2014年政府基于绩效的报销体系中，将每千人≤250张门诊处方设定为国家目标，该目标以处方医师反馈和指南依从性为前提；在此倡议期间，门诊抗生素总销量下降了15%，瑞典现已成为欧盟使用率最低的国家之一，其中0-4岁儿童的处方量在1992至2016年间下降了73%。在供应端，瑞典在2021-22年开展了一项平行的收入保障试点，每年每产品成本约400万瑞典克朗，以保障最后一线抗生素的供应。 （3）日本儿童抗生素使用管理激励措施 二氢叶酸还原酶基因突变，对氨基苯甲酸日本采用了一种嵌入其国家医疗保险费率表中的需求端（处方者）激励措施，而非制造商补贴。在其与《抗生素耐药性国家行动计划》挂钩的2018财年修订中，它创建了一项“支持儿童抗生素合理使用溢价”：当医生对患有急性上呼吸道感染或胃肠炎的儿童不予抗生素，而是记录了看护者教育情况时，符合条件的儿科门诊机构可以在首次就诊时申领额外的800日元（启动时约7美元，按当前货币约5美元）。从数量上看，我们认为这项努力在总体规模上是刻意保持较小的，因为我们的分析表明，在全国范围内对约10180家机构的首次评估中，2959家（29%）符合条件的诊所提交了约30万或更多的申领，总价值约250万美元。2020年，我们的研究表明该计划扩展到了3至6岁的年龄段，并在2022财年进一步扩展到耳鼻喉科（ENT）以及耳/鼻窦感染，并在2024年通过一项机构层面的激励措施补充，该措施奖励向国家抗生素使用数据库报告并达到窄谱处方阈值的诊所。我们认为其产生的效果是显著的，据估计，在第一年，符合条件的机构的抗生素处方总量相对减少了17-18%。 政府资助的抗耐药性倡议：全球案例 一些高收入国家已部署了财政激励方案，这些方案分为需求端（处方者）奖励和供给端（制造商）拉动激励。我们赞赏英国、瑞典和日本以不同形式推出的模式，以应对日益增长的耐药性负担。 在血培养瓶阳性后约90分钟内。这些检测面板包括耐药标记物，如mecA、mecC、vanA、vanB、CTX-M、KPC、NDM、OXA和VIM。罗氏将其定位为一种管理工具，允许在发现耐药菌时更快升级治疗，并在窄谱治疗适用时更快降级治疗。其实际优势在于，它更接近于高重症监护病房，在那里每一小时都至关重要，并且经验性广谱抗生素的使用最为普遍。在血流感染和败血症诊疗路径中，更早地识别病原体和耐药标记物可以改变治疗方案、隔离规程和感染控制决策。因此，耐药检测具有两面性。它有助于更快地识别真正耐药的病原体，同时也为在不需要广谱覆盖时降级治疗提供了信心。对罗氏而言，其优势在于规模、平台深度和医院整合。对耐药检测而言，其优势在于耐药检测成为临床诊疗路径的一部分，而不仅仅是学术实验室的产出。 并且，总体上四年累计降幅约20%，广谱药物降幅约24%，且住院率未上升。 全球创新库应对耐药性：诊断、疫苗、新型抗生素、溶菌酶 DIAGNOSTICS: 标准培养和药敏检测流程通常需要数天时间。在此期间，临床医生会使用经验性抗生素。这带来了两种风险——首先，患者可能接受到无效的药物；其次，在不需要这些药物的患者中过度使用了广谱药物。我们相信，全球范围内，大型上市公司以及主要在美国、瑞典和德国的生物技术初创公司正在开发越来越多的创新诊断工具。我们看好其中几款产品，认为它们在AMR（抗微生物耐药性）诊断价值链中具有强大的潜力。 维斯比医疗（私人控股）是一个很好的案例研究。其核心平台是便携式、无仪器的PCR检测，可在30分钟内出结果。该公司的第二代性健康即时检测设备获得了美国FDA的510(k)批准和CLIA豁免，并声称能够支持同一次就诊的检测和治疗。这很重要，因为性传播感染是延迟诊断可直接导致治疗不足或不必要广谱经验性治疗的场景之一。维斯比在2024年还获得了CARB-X提供的180万美元资金，用于开发一种快速便携的淋病诊断设备，可检测淋病奈瑟菌并对环丙沙星敏感性进行检测。临床逻辑简单而有力：识别何时可以使用环丙沙星，并为耐药性疾病保留头孢曲松。实际上，这意味着该诊断不仅用于识别病原体，还用于告知在同一次就诊中可以使用哪种抗生素。这就是关键的抗药性相关性。如果临床医生能够知道环丙沙星是否可能有效，该系统就可以避免在每位患者中默认使用头孢曲松。对于耐药性压力已构成公共卫生问题的病原体（如淋病），这是一个有意义的抗生素管理应用案例。更广泛的意义在于，即时检测分子检测可以创造一个治疗决策产品，而不仅仅是实验室结果。这就是为什么维斯比是诊断如何直接参与抗生素管理的有用案例。 图4：多重PCR技术能够快速进行病原体和耐药性检测，从而加速临床决策和抗生素优化。 (2) 罗氏（由贾斯汀·史密斯负责）拥有强大的商业平台Cobas，该平台代表了一种大容量诊断模式，在医院的ICU和专科病理实验室环境中提供可靠的AMR（抗生素耐药性）检测及相关诊断。罗氏的相关性在于，它并非仅试图通过单一狭窄的诊断产品来解决AMR问题。它正利用已建立的设备基础、医院关系和分子诊断基础设施，将AMR检测嵌入到常规临床工作流程中。我们赞赏罗氏利用Cobas基础平台技术来构建Cobas Eplex血培养鉴定面板的方法，该面板能够鉴定细菌和真菌生物体及其耐药基因。 2026年5月，Zaynich获得美国FDA批准，用于治疗成人复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎，这代表了首个由印度制药公司完全研发和商业化并获FDA批准的新化学实体（NCE）。 AMR 疫苗： 传统上，疫苗在由病毒和细菌引起的复杂感染中支持社区层面的免疫力，其预防成本显著低于对经济、患者和提供者造成的疾病负担成本。随着mRNA、DNA等疫苗更好开发技术的出现，我们相信，在未来十年中，疫苗将开始以（a）感染减少，（b）抗生素处方减少，（c）耐药菌株传播降低，以及（d）突破性感染发生时严重程度降低的形式，承担AMR负担。世界卫生组织估计，当前疫苗在90%的覆盖率下得到最佳利用，可避免高达十万例与AMR相关的死亡、约9亿美元的医疗住院费用，以及每年减少约1.5亿定义日剂量的抗生素消耗。 溶菌酶——新的前沿 溶菌酶是由噬菌体衍生的一种酶，能够切割细菌细胞壁。它们可以高度特异性，快速杀菌，理论上也较不易产生广谱耐药性。尽管如此，临床证据尚不统一。Exebacase是一种首创的抗葡萄球菌溶菌酶，在一项3期耐甲氧西