自动驾驶汽车：实体CAR-T疗法治疗血液恶性肿瘤的承诺

自动驾驶汽车：实体CAR-T疗法治疗血液恶性肿瘤的承诺 爱德华·古马费利克斯医学科主任，亚洲太平洋细胞与基因治疗卓越中心，IQVIALARA KRISTINA DONATO, 医疗总监，亚太区医学科学及战略，IQVIA玛丽亚·罗塞勒·卢卡斯高级医学总监，亚太区医学科学和战略，艾康德医曼弗雷德·肖威，亚太细胞与基因治疗卓越中心，IQVIA总监Chóng Lìniāo亚太区市场营销助理，研发解决方案，IQVIA卡梅伦海龟, 澳大利亚悉尼大学癌症免疫疗法首席教授 目录表 8121314关于作者 20引言：体内CAR-T疗法6引言 1全球血液恶性肿瘤的负担转型性CAR-T细胞疗法体外自体治疗的影响亚太地区CAR-T细胞疗法领域局限性传统的体外CAR-T疗法在体CAR-T范式临床进展与试验挑战与考虑安全担忧和配送监管考虑未来方向结论14接下来是什么？参考 15认可 21 引言 全球血液恶性肿瘤的负担 关于CAR的。 血液恶性疾病（HMs）占全球癌症负担的很大一部分。本白皮书重点关注体内工程化T细胞疗法在B系三大血液恶性亚型中的应用：急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发骨髓瘤（MM）。近几十年来，全球血液恶性疾病的发病率稳步上升，而年龄调整死亡率下降，这主要归功于治疗方面的进步。1,2 在自体CAR-T疗法中，从患者体内采集T细胞，并在实验室进行基因工程改造以表达CAR。患者在接受短程淋巴细胞清除化疗后不久接收CAR-T细胞，该化疗用于促进CAR-T细胞植入。 CAR-T疗法的治疗效果在一定程度上受患者T细胞特性以及CAR结构设计的影响。这些受体包括四个主要区域：负责抗原结合的细胞外段——通常是单链可变片段（scFv）；铰链区域；促进膜锚定的跨膜区域；以及在抗原结合后介导T细胞活化和目标杀伤的细胞内信号传导模块。 2019年，全球大约有134万例新的HMs病例被诊断。 在这些疾病中，白血病在全球的发病率最高，大约有643,580例病例被报告。急性淋巴细胞白血病（ALL）只占白血病病例的一小部分（2019年新发病例约153,320例），而且在儿童中比在成人中更为常见。1 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的NHL亚型，约占NHL病例的30%–40%，发病率随年龄增长而上升。 全球MM的发病率也在上升（2019年有155,690例）。1 特别是在北美等发达地区，发病率约为每10万人4.7例，而西非约为每10万人0.8例。⁴不同地区的HMs标准治疗方法不同，可能包括化疗、放疗、治疗性抗体、小分子药物以及嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞（CAR-Ts）和自体及异体造血干细胞移植（HSCT）。5 然而，原发性耐药、复发和不良影响导致许多患者治疗失败。5,6 CAR-T療法是几十年的免疫學和生物工程學研學成果（圖1）。第一代CAR設計的方案，由Zelig Eshhar于1993年發表，將单克隆抗體中的单链片段與CD3ζ伝信链相结合。10-12后续几代人在CAR结构中添加了一个（第二代）或更多（第三代）共刺激结构域。13连同对CAR-T细胞的其他改进，以提高其效果和/或控制力。13, 14第二代CARs，通过整合单一CD28或4-1BB共刺激域，构成目前所有批准的CAR-T产品的骨架（表1）。15-21 CAR-T疗法在复发/难治性（R/R）血液恶性肿瘤（HM）的亚组中表现出强大的疗效（见表1），在全球化亚太地区（APAC）的临床试验和现实世界中均有体现。 转型性CAR-T细胞疗法体外自体治疗的影响 2017年，美国食品药品监督管理局（US FDA）首次批准了CAR-T产品。自那时起，多种产品已获批准用于多种血液病（见表1）。 针对日益增长的HMs全球负担，CAR-T治疗等创新疗法应运而生。体外自体CAR-T疗法通过建立针对肿瘤细胞的有针对性的免疫反应，彻底改变了HMs中一部分患者的治疗格局。 汽车是一种人工设计的受体，当将其引入T细胞中时，能使经过基因工程改造的CAR-T细胞识别目标抗原 局限性传统的体外CAR-T疗法 亚太地区CAR-T细胞疗法领域 APAC地区的CAR-T领域正在迅速演变，这得益于治疗方案的不断扩展和各国在市场准入和资金支持方面的多样化方法。该地区批准的CAR-T疗法包括Kymriah、Yescarta、Breyanzi、Abecma和Carvykti。43, 44 体外CAR-T疗法虽然发展迅速，但面临着多方面的挑战，这阻碍了其广泛的应用。高昂的生产成本显著推高了药物型CAR-T产品的价格，这成为公平获取的主要障碍。 (表2)。为了更好地理解区域差异，亚太地区国家根据基础设施、监管成熟度和资金机制被划分为三种典型模式（表2；详见《亚太地区CAR-T细胞疗法私人市场机会》的IQVIA研究工作文件，以获取更多细节）。43 尽管某些国家通过患者访问和报销计划便利了CAR-T治疗的获取，但其他国家缺乏此类规定，需要个人自付全部费用——这可能会极大地限制治疗的获取。 自体CAR-T生产劳动密集，且因患者特异性因素而容易产生变化。45 制造故障相对较少发生，但可能增加细胞免疫疗法的交付复杂度。8, 46生产时间构成了一个显著的瓶颈。传统的体外自体CAR-T细胞疗法生产可能需要几周时间，仅细胞扩增就需要1-2周，再加上无菌检测，可能进一步延迟对侵袭性疾病患者的治疗。45延长等候期可能会导致需要过渡性治疗，并可能导致在输液前临床状况恶化或病情进展。45 现成方法，包括来自健康捐献者的异体CAR-T疗法或诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的疗法，以及直接体内工程化，为减轻单患者自体CAR-T疗法的制造和经济挑战提供了有希望的替代方案。45 同种异体CAR-T疗法可以通过集中生产和规模经济降低成本和制造时间，尽管对于反应率和生存率以及与移植物抗宿主病等不良影响相关的风险尚未完全表征。 体内工程消除了对个体细胞处理的必要性，可能为更快、更可扩展的药物生产提供途径。45 患者的诊疗过程——从 referrals 和 apheresis 到细胞重编程、输注以及长期监测——本身就非常复杂，需要复杂的物流协调，这进一步放大了挑战。 这种附加的复杂性主要是由于大量基础设施需求和高度训练有素的员工所导致的，这两者在新兴医疗市场中通常都是有限的。 整个过程劳动密集，成本高昂，耗时费力。13相比之下，体内CAR-T生成（图2）通过使用病毒载体或纳米载体将CAR结构直接递送至患者体内，从而绕过这些步骤，允许T细胞在原位重新编程。47这种方法消除了在体外进行细胞收获和处理的必要性，为传统制造提供了一种简化的替代方案。13 简介：体内CAR-T疗法 传统的CAR-T细胞是针对每位患者体外生成的，需要白细胞分离术、T细胞激活、基因改造以及在装备齐全且受监管的设施中进行培养。在输注之前，需要使用如氟达拉滨和环磷酰胺等药物进行淋巴细胞清除的化疗，以增强输注的CAR-T细胞的植入。 从体外到体内CAR-T疗法的转变代表着一次范式转移，有望提高可及性、降低成本并增强可扩展性。 对需要紧急救治的侵袭性恶性肿瘤患者提供及时干预。47 此外，通常预期体内CAR-T疗法不需要使用或与淋巴细胞去除化疗兼容。47减轻患者预处理阶段的护理负担。临床前研究表明，在体内成功生成CAR-T细胞，具有降低系统性毒性的潜力，例如细胞因子释放综合征和神经毒性。48, 49并且简化协议，50提出一个可能更安全、更易于扩展的方案，适用于更广泛的病人群体，并且住院时间更短。13当前体内CAR-T临床试验的结果正在等待中。表3展示了体内和体外CAR-T疗法的差异。 如前所述，体外CAR-T疗法成本高昂，需要数周的处理时间，这使得许多地区，尤其是在资源匮乏的环境下，难以获得。 与之相比，体内研究方法消除了中心化细胞制造和个人化细胞处理的需要，从而显著缩短制造时间，并使现成的解决方案能够快速且潜在地更广泛地应用。 这种改进的CAR-T疗法可以显著降低物流负担，包括患者来源细胞的运输和储存，从而提高成本效益。与体外疗法不同，体内CAR-T疗法可以更有效地进行给药， 细胞因子受体，无需淋巴清除，选择性生成功能型CAR-T细胞。47RACR系统提高了CAR-T的持久性，增强了IL-15的递送，延长了T细胞的存活时间，并在小鼠和猕猴中增加了CAR的表达。56在集成结构中使用组织特异性启动子——以及其他策略——正在积极研究以增强细胞类型特异性。这些进步共同代表在设计和开发更安全、更有效的体内CAR-T疗法方面的重大进展。 在体CAR-T范式 众多T细胞体内工程策略正在开发中。其中，已达到临床前和临床试验阶段的最先进两种方法是慢病毒载体（LVs）和核酸包封脂质纳米粒（LNPs）。51,52 这些平台通过直接将CAR结构体输送到体内，实现了循环T细胞的现场重编程，绕过了对体外T细胞操作的需求。 (图3)。在这些平台中，LNP主要利用传统的瞬态、非整合mRNA技术，其中离子化脂质封装mRNA，这有助于内体逃逸， 因此，可以实现对CAR表达的可控性。表达的可控性可能有助于限制毒性，但可能会以每次输注效应器功能持续时间缩短为代价。 LNP的组成可以修改以改变T细胞工程的效率；然而，低特异性和非T细胞转染的风险仍然存在。尽管如此，这种方法支持高效、可扩展的生产。52 病毒载体（尤其是LV）可以实现持久的基因组整合，确保CAR表达持久。52,53值得注意的是，用CD3特异性配体伪型化的LV向量在体内传递CD3⁺ T细胞方面表现出高度的选择性和效率。47然而，它们也可能引入潜在风险，例如插入性诱变和脱靶效应，可能导致旁观者T细胞整合，引发安全担忧。52, 53 新兴的工程设计策略旨在通过提升其向肿瘤部位的递送效率和调控肿瘤微环境，以支持持续的免疫活性，从而增强体内CAR-T疗法的疗效。 VivoVec™和CD5靶向的LNPs等技术在靶向递送系统创新方面具有代表性，能够实现体内T细胞的强大激活和高效CAR表达。47, 54,55 The VivoVec™ system uses lentiviral particles engineered to display a stimulatory multidomain fusion protein on their surface and deliver a CD19-specific CAR transgene and a rapamycin-activated VivoVec™系统采用经过工程改造的慢病毒颗粒，在其表面展示一种刺激性的多结构域融合蛋白，并递送一种针对CD19的CAR转基因和一种雷帕霉素激活的 临床进展与试验 在亚太地区，针对HMs的体内CAR-T疗法的临床开发正在加速，这得益于地区生物技术公司和跨国合作。艾伯维和Capstan Therapeutics于2024年在澳大利亚启动了CPTX-2309（一种mRNA-LNP）的1期临床试验，招募健康志愿者。 近期体内CAR-T疗法的进展（见表4）正在重新定义全球HMs的临床试验格局。数家制药公司正引领这一范式转变，采用针对B细胞恶性肿瘤如NHL和MM的LV载体。 这项研究（NCT06917742）旨在评估这种新型体内CAR-T疗法在自身免疫疾病治疗中的安全性、耐受性和药效学，预计未来可用于肿瘤学治疗。59 2024年，Interius BioTherapeutics启动了一项针对B细胞癌的多中心I期临床试验，测试INT2104药物。 INT2104是一种针对CD7的慢病毒载体，旨在递送编码抗CD20 CAR结构的CAR20转基因，用于治疗B细胞恶性肿瘤。最近，Interius获得了监管批准，将其INT2104的I期研究扩展到欧洲。 同时，乌莫亚生物制药公司与艾伯维合作，在美国启动了UB-VV111针对B细胞癌的I期临床试验。 进一步扩展其管道，Umoja和IASO