小核酸行业专题①：海外药企小核酸创新布局篇

西部证券研发中心2026年5月7日 分析师|李梦园S0800523010001邮箱地址：limengyuan@research.xbmail.com.cn分析师|杨天笑S0800524120008邮箱地址：yangtianxiao@research.xbmail.com.cn 核心结论核心结论 •小核酸药物是继小分子药物、抗体药物之后的第三类革命性药物，近年来递送系统的突破极大提升了行业发展。siRNA通过在mRNA水平（转录后阶段）而非蛋白质水平（翻译后阶段）发挥作用，能够抑制无法通过现有抑制剂靶向或难以开发抑制剂的靶点，也被称为“不可成药靶点”。这一特性使其不再局限于少数可成药蛋白，极大拓展了潜在治疗范围。目前小核酸正处于蓬勃发展阶段，BD交易活跃，全球MNC药企持续加码布局，国产企业迎来出海机遇。 •诺华：近年重点布局核酸药物方向，频繁收购优质资产。Leqvio由诺华与Alnylam通过许可与合作协议共同开发，诺华拥有全球范围内的开发、生产和商业化权利。Leqvio是诺华心血管-肾脏-代谢（CRM）治疗领域核心资产之一，在美国先进降脂药市场中凭借长效给药优势（每6个月注射一次）逐步提升市场份额，尤其在他汀类药物不耐受或控制不佳的患者群体中渗透率较高；英格司兰当前临床研究逐步布局早期预防、适用人群拓展、疾病长期管理。Leqvio的成功商业化验证了该平台在慢性病治疗中的潜力，为后续xRNA类药物研发与上市提供了经验。•Alnylam：目标2030年解决所有主要组织的RNAi递送挑战。公司拥有三大递送系统平台：脂质纳米颗粒（LNPs）、GalNAc偶联、2’-O-十六烷 基（C16）偶联平台，展望2030年战略目标，公司预期：1）打造可持续的TTR产品组合；2）提供可预防、阻止或逆转疾病的疗法，将RNAi疗法递送范围扩展至10种组织类型，临床研发管线增至40+项目；将约30%的营收投入non-GAAP研发费用；3）驱动可持续、盈利性增长。 •Arrowhead：其靶向RNA分子平台（TRiM™）可实现7种细胞/组织类型递送。公司拥有20个临床阶段项目（其中11个为全部权益、9个合作开发），涵盖罕见病与高发病率疾病，并计划每年新增2-3个新的临床项目。TRiM™平台具有活性强（沉默效果深、持续时间长，可解锁以往无法成药的靶点）、特异性高（优化触发序列和修饰模式，降低脱靶效应）、通用性广（支持多种给药途径，可触及多种组织）、设计简洁（便于快速药物开发，规模化生产成本相对较低）等优势。公司在研管线ARO-INHBE与ARO-ALK7Ph1/2a中期数据已展现出令人鼓舞的积极信号。•IONIS：小核酸疗法领域先驱企业，专注心血管代谢和神经科学领域。核心技术平台涵盖反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、 MsPANMA、DNA编辑等多种机制，且优化并验证了RNaseH介导降解、RNA剪接调控等多种模式，适配不同疾病靶点需求。公司2025年成功进入商业化阶段，首次独立推出两款药物TRYNGOLZA（Olezarsen）和DAWNZERA（Donidalorsen）。公司预计长期依托全资品种峰值销售+合作品种权益分成构建稳定收益结构。 •礼来：频繁出手交易，打造代谢疾病下一代疗法。礼来以代谢疾病为核心、多技术路径并行、全球合作+收购并举，快速构建覆盖RNAi、ASO、RNA编辑、环状RNA、AI寡核苷酸的全平台管线，重点强化肝外递送与长效慢病治疗能力。 •持续看好布局前沿创新技术平台、国际合作新模式驱动下具备全球竞争力的小核酸优质标的。siRNA药物正逐渐从罕见病向慢病拓展、从肝靶向向全身靶向跨越，关注递送系统突围（肝靶向优化、肝外递送突破、新型递送平台）、靶点创新（多靶点1+1＞2布局）、适应症拓展（心血管、代谢、肿瘤、自免、CNS等领域）、化学修饰升级、AI赋能药物设计、联用策略与产业化升级等行业趋势。 •风险提示：地缘政治风险；创新药研发进展不确定性；商业化进展不及预期；药品降价风险；医药行业政策风险等。 siRNAsiRNA：聚焦：聚焦““不可成药靶点不可成药靶点”” •RNAi机制：核糖核酸内切酶Dicer可将较长的双链RNA或短发夹RNA加工为成熟siRNA，这种siRNA既可通过内源途径产生，也能以化学合成分子形式直接递送至细胞内，随后被纳入RNA诱导沉默复合体（RISC）中。该复合体包含多种特异性蛋白，如Argonaute-2蛋白（Ago-2）、Dicer酶等。当siRNA的正义链（又称过客链）被切除而激活后，剩余的反义链（又称向导链）会引导RISC与目标mRNA结合，由复合体中的Ago-2蛋白介导目标mRNA的切割反应。与反义寡核苷酸技术不同，RNAi依托催化机制发挥效应，在完成对目标mRNA切割后，结合siRNA的RISC能够解离，继而结合并作用于新的mRNA分子。正因这一特性，皮摩尔浓度级的极低剂量siRNA即可实现高效基因敲低，且每个细胞内少于2000个siRNA含量即可发挥作用。 •攻克“不可成药靶点”：siRNA通过在mRNA水平（转录后阶段）而非蛋白质水平（翻译后阶段）发挥作用，能够抑制无法通过现有抑制剂靶向或难以开发抑制剂的靶点，也被称为“不可成药靶点”。这一特性使其不再局限于少数可成药蛋白，极大拓展了潜在治疗范围。 siRNAsiRNA化学改造：骨架修饰化学改造：骨架修饰、、碱基修饰和核糖修饰碱基修饰和核糖修饰 •为增强siRNA的功能并改善其特性，研究人员开发了多种核苷酸修饰方法并应用于siRNA设计。作为RNA的基本构成单元，天然核苷酸通常由核糖、1‘位碱基和3’位磷酸基团组成。根据RNA核苷酸的结构，可将修饰分为磷酸二酯键修饰（骨架修饰）、碱基修饰和核糖修饰。 •核苷酸的化学修饰及类似物的使用，为解决siRNA疗法研发中的诸多挑战提供了方案。尽管未修饰或轻度修饰的siRNA在体内（尤其在可局部给药组织中）也能介导基因沉默，但深度修饰可实现以下效果：1）有效抑制siRNA诱导的先天免疫系统激活；2）提高化学稳定性与疗效；3）降低脱靶毒性。基于核苷酸的天然结构，可对核糖部分、磷酸骨架和碱基进行化学修饰。 siRNAsiRNA递送策略：体内应用及临床转化的主要瓶颈递送策略：体内应用及临床转化的主要瓶颈 •递送策略开发一直是siRNA体内应用及临床转化的主要瓶颈。RNA分子稳定性差，易发生酶促和非酶促降解；且尺寸较小（长度7-8nm、直径2-3nm），易被肾脏清除，但同时又因分子量较大（约13kD）难以穿透细胞膜实现细胞摄取。化学未修饰的裸siRNA在血液中半衰期仅约5分钟，且仅有神经元、视网膜神经节细胞等少数细胞类型可摄取裸siRNA。因此，siRNA发现后开展的早期临床试验主要聚焦于局部治疗（如玻璃体内注射）；全身给药时，肝脏作为靶器官相对容易靶向，是目前siRNA递送研发的重点领域。 •siRNA递送策略可分为两类：一是将靶向基团直接与siRNA共价偶联；二是基于各类纳米颗粒的递送系统，包括无机、脂质、聚合物等多种载体系统，通过吸附或包裹siRNA实现对siRNA的保护、促进细胞摄取及引导其在细胞内转运至正确的作用位点。 •目前已获批的siRNA药物主要采用两种递送方式：一是与GalNAc偶联靶向肝细胞（基于GalNAc与肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力结合，而该受体在其他细胞上极少表达）；二是基于脂质纳米颗粒（LNP），尤其是第二代LNP“稳定核酸脂质颗粒”。 全球全球BDBD交易火热：小核酸资产或为兵家必争之地交易火热：小核酸资产或为兵家必争之地 全球全球BDBD交易火热：国内企业积极布局交易火热：国内企业积极布局siRNAsiRNA领域合作领域合作 诺华：近年重点布局核酸药物方向诺华：近年重点布局核酸药物方向，，频繁收购优质资产频繁收购优质资产 诺华：英格司兰为诺华：英格司兰为CRMCRM领域潜在重磅炸弹领域潜在重磅炸弹 •Leqvio由诺华与Alnylam通过许可与合作协议共同开发，诺华拥有全球范围内的开发、生产和商业化权利，合作模式保障了siRNA技术的研发与生产稳定性。Leqvio是诺华心血管-肾脏-代谢（CRM）治疗领域核心资产之一，与Entresto、Fabhalta等产品共同构成该领域的增长支柱，助力诺华在全球降脂药市场占据重要份额。 •在美国先进降脂药市场中，Leqvio凭借长效给药优势（每6个月注射一次）逐步提升市场份额，尤其在他汀类药物不耐受或控制不佳的患者群体中渗透率较高。2025年公布的V-DIFFERENCE临床试验数据显示，85%使用Leqvio联合个体化降脂治疗（LLT）的患者在90天内达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值显著高于安慰剂组（31%）；同时，Leqvio组肌肉相关不良事件发生率较安慰剂组低43%，进一步巩固其临床竞争力。作为诺华xRNA（siRNA/ASO）技术平台的代表性产品，Leqvio的成功商业化验证了该平台在慢性病治疗中的潜力，为后续xRNA类药物（如针对脂蛋白a的pelacarsen的研发与上市提供了经验。 •诺华认为Leqvio是支撑2025-2030年净销售额5-6%复合增长率的关键资产之一。公司认为RNA疗法市场空间达360亿美元，Leqvio作为公司siRNA资产中的标杆管线之一，其全球销售峰值或将超40亿美元，中国地区体量目标持平甚至超越Entresto。 适用人群拓展、疾病长期管理 AlnyAlnylamlam：目标：目标20302030年解决所有主要组织的年解决所有主要组织的RNRNAiAi递送挑战递送挑战 •Alnylam于2002年创立，全球首款获批RNAi疗法ONPATTRO®（patisiran）于2018年上市，随后又推出GIVLAARI®（givosiran）、OXLUMO®（lumasiran）、Leqvio®（inclisiran）、AMVUTTRA®（vutrisiran）和Qfitlia™（fitusiran）。2025年Alnylam合并净产品收入29.87亿美元（+81%），其中转甲状腺素蛋白（TTR）产品系列收入达24.87亿美元（+103%）、罕见病产品收入达5亿美元（+18%），核心驱动力为AMVUTTRA（通用名：vutrisiran，用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病ATTR-CM）的全球上市。 •2026 JPM大会上，公司展望了2030年战略目标：1）打造可持续的TTR产品组合：到2030年在TTR市场成为全球领导者，并在2026-2030年间保持累计收入领先；推出同类最佳下一代抑制剂Nucresiran（2028年用于多发性神经病变PN、2030年用于心肌病CM）；2）提供可预防、阻止或逆转疾病的疗法：推出至少2款除TTR外具有重磅炸弹级潜力的新型变革性药物；将RNAi疗法递送范围扩展至10种组织类型，临床研发管线增至40+项目；将约30%的营收投入non-GAAP研发费用；3）驱动可持续、盈利性增长：到2030年底实现总营收CAGR≥25%、~30%的non-GAAP营业利润率。 AlnyAlnylamlam：目标：目标20302030年解决所有主要组织的年解决所有主要组织的RNRNAiAi递送挑战递送挑战 •目前公司拥有三大递送系统平台： 脂质纳米颗粒（LNPs）：Alnylam所使用的LNPs由于对载脂蛋白E（apoE）具有亲和力，会优先分布于肝脏；apoE是肝细胞表面表达的低密度脂蛋白受体（LDLR）的内源性配体。采用LNP技术的RNAi治疗药物通过静脉注射（IV）给药。 GalNAc偶联：可识别并结合肝细胞表面大量表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）。若将多个GalNAc单元组合成多价配体，其与受体的结合亲和力会呈指数级增长。公司的GalNAc偶联siRNA为三价结构，即三个GalNAc分子成簇并 与 一 个siRNA分 子 偶 联。这 种 结