创新药专题之六——小核酸药物（行业篇）：海内外共振风起时，递送技术突破及适应症延伸

海内外共振风起时，递送技术突破及适应症延伸 分析师：谭国超（SAC:S0010521120002）邮箱:tangc@hazq.com分析师：任婉莹（SAC:S0010525060003）邮箱：renwanying@hazq.com 2026年1月18日 华安证券研究所华安证券研究所 技术突破叠加适应症拓展，海内外产业逻辑共振，多点开花 主要观点：技术及适应症限制突破，海外产品进入商业化验证阶段，海内外产业趋势共振，国内布局公司有望获得资本市场受益，进而加速技术更新及管线推进，持续关注小核酸领域投资机会。 ◼标志性事件： •海外，跨国药企诺华在2025年大举布局小核酸，单年3笔BD交易及一笔120亿美元收购案震动业内，其上市产品Inclisiran在2025H1取得5.55亿美元的销售额（同比+66%），其位于瑞士的Schweizerhalle基地近日获得8000万美元的投资，用于扩大siRNA生产规模；小核酸企业Arrowhead旗下Plozasirna开启商业化，后公布ARO-INHBE和ARO-ALK7积极临床数据；WaveLifeScience的INHBEsiRNA增肌减脂药物WVE-007数据优异，使siRNA成为GLP-1之后的减重分子新方向； •国内，舶望制药对诺华的50亿美金总额out licensing，打破非肿瘤领域的BD交易金额记录；诺华旗下siRNA药物Inclisiran被正式纳入我国2025年医保目录，小核酸正式成为具备商业化+BD驱动逻辑的技术赛道。 ◼技术迭代应用拓展：递送技术方面，逐步实现从肝靶向到跨脑递送、肺靶向等肝外靶向的技术突破；适应症方面，从罕见疾病及心血管疾病，到减重等重大代谢领域以及CNS甚至肿瘤领域的延伸。 ◼药物靶点布局：成熟靶点方面，继Inclisiran（PCSK9前蛋白转化酶枯草溶菌素9）在2020年首次获批，开启siRNA在心血管领域的应用后，ApoC3（载脂蛋白C3)、Lpa（脂蛋白a）、ANGPTL3（血管生成素样3）等调脂治疗相关靶点成为药企在研“标配”，AGT（血管紧张素原）、FXI（凝血因子XI）深化高血压、血栓疾病应用。新兴靶点方面，INHBE（抑制素亚基βE）、ALK7在肥胖初步数据披露、PNPLA3等在MASH的发展、C3等在补体相关疾病、IgA肾病管线增加，持续扩大siRNA的应用范围及前景。 技术突破叠加适应症拓展，海内外产业逻辑共振，多点开花 主要观点：技术及适应症限制突破，海外产品进入商业化验证阶段，海内外产业趋势共振，国内布局公司有望获得资本市场受益，进而加速技术更新及管线推进，持续关注小核酸领域投资机会。 ◼相关公司： •研平台潜力：石药集团、瑞博生物、圣诺医药、舶望制药、大睿生物、靖因生物、圣因生物； •自研管线布局：必贝特、前沿生物、悦康药业、福元医药、迈威生物、东阳光药；•合作投资布局：中生制药（整体收购赫吉亚）、信立泰（安龙生物+自研）、阳光诺和（安龙生物+自研）、特宝生物（Aligos）、君实生物（润佳医药）、信达生物（圣因生物）、热景生物（尧景基因）等。 后续我们将继续对国内外siRNA相关公司进行研究梳理，建议持续关注siRNA赛道。 •风险提示：新药临床研发失败的风险、BD谈判进度不及预期、技术发展不及预期的风险。 目录 •小核酸药物类型及作用机制•应用适应症领域及市场规模 •全球已上市代表siRNA药物•在研siRNA药物靶点及技术一览•海外siRNA公司在研管线•国内siRNA在研管线一览 目录 •小核酸药物类型及作用机制•应用适应症领域及市场规模 •全球已上市代表siRNA药物•在研siRNA药物靶点及技术一览•海外siRNA公司在研管线•国内siRNA在研管线一览 小核酸药物类型：多重类型，目前ASO和siRNA应用较成熟 •小核酸药物主要分为反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）和微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、单向导RNA（sgRNA）和适配体等，其中目前应用较多的是siRNA、ASO和适配体。 小核酸药物作用机制：核心为干扰mRNA编码 •反义寡核苷酸主要分为间歇性和空间位阻型。间隙型反义寡核苷酸与靶mRNA高亲和力结合，形成RNA-DNA双链，并参与RNase H介导的mRNA降解；空间位阻型反义寡核苷酸通过外显子跳跃或外显子插入调控功能性靶基因表达，或通过靶向并掩蔽靶mRNA的AUG起始密码子来阻断翻译起始。 •siRNA与AGO2形成RISC复合物从而抑制靶mRNA的翻译水平。 小核酸药物市场规模：siRNA增长迅速，占比提升显著 •全球小核酸市场规模持续增长，siRNA市场规模增长迅速。全球小核酸药物市场规模从2019年的27亿美元增长到2024年的57亿美元，复合年增长率为16.2%。根据沙利文预测，2029年及2034年将分别达到206亿美元及549亿美元，2024年至2029年的复合年增长率为29.4%，2029年至2034年的复合年增长率为21.6%。 •按类型分布来看，siRNA市场占比逐步提升，2019年为2亿美元（占比7%），2024年增长为24亿元美元（占比为44.5%），增长势头迅猛，未来siRNA药物有望成为小核酸中的主流细分。 小核酸药物应用领域：主要在遗传病及代谢性疾病 •小核酸药物的研发中，ASO和siRNA仍是小核酸药物的研发重点，在整体研发中占比分别为38%和32%。FDA已批准19种小核酸药物在全球范围内上市，其中包括11种ASO药物、6种siRNA药物和2种核酸适体（包括已从市场上撤回的产品），已上市的核酸药物中有13种靶向遗传性疾病，3种靶向眼科疾病，1种靶向心血管疾病，1种靶向神经退行性疾病，1种靶向代谢性疾病。 •在目前在研的siRNA药物中，布局适应症已经从过去的罕见病向重大慢性病及神经疾病领域延伸，糖脂代谢、心血管相关疾病为主要应用领域，两者占到在研siRNA管线的64%。肾相关代谢疾病例如高尿酸等仅次其后，CNS疾病例如阿尔兹海默症、帕金森病也是布局方向之一。另外已经有企业尝试siRNA在癌症疫苗领域的研究。 小核酸药物靶向递送：GalNAc为目前较成熟递送技术 ⚫早期，小核酸药物靶向技术早期以肝递送为主，2018年，帕替西兰(Patisiran)是首个获得FDA批准的siRNA治疗药物，其基于脂质纳米颗粒(LNP)递送系统，靶向肝细胞，是首个用于治疗ATTR的非病毒载体基因治疗药物。 •后来，GalNAc偶联递送技术的发展极大地提高了核酸药物的肝脏靶向递送效果，是目前较成熟的siRNA药物递送方法。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的配体，ASGPR是一种高度特异性的内吞受体，主要表达于肝细胞膜表面，在其他细胞中表达极少，因此是肝脏siRNA递送的理想受体，其较LNP具有选择性和高效的ASGPR靶向配体、优化的siRNA设计和合适的给药途径。2022年，第二代ATTR升级产品vutrisiran面世，采用增强型稳定化学(ESC)-GalNAc递送系统。 •局限：GalNAc技术虽成功实现了肝脏的高效靶向，但也将大多数小核酸药物的应用限制在肝脏相关疾病。 小核酸药物靶向递送：由肝靶向发展至其他部位靶向 •递送技术的突破，特别是肝外递送平台的成熟，为小核酸应用空间的扩大提供了技术基础。从近年来跨国药企的布局动向来看，肝外递送已经成为下一代siRNA必备技术。2025年10月，诺华以120亿美元巨资收购的Avidity公司，这也是近十几年来诺华规模最大的一笔收购，意在其现有管线及AOC平台，利用抗体介导的靶向性，能将小核酸药物递送至肌肉、心脏乃至中枢神经系统。同时，Arrowhead的TRiM平台等也因其多器官靶向的灵活性为其新一代管线的开发提供技术基础。 小核酸药物肝外递送技术 单克隆抗体和核苷酸共价连接的抗体-寡核苷酸偶联物AOC可以利用抗体的天然结合亲和力和内化作用将核苷酸递送至目标细胞 将配体（如适体、肽或小分子）连接到核苷酸上的配体介导递送增强其稳定性、特异性和被靶细胞吸收。 目录 小核酸药物类型及发展现状•小核酸药物类型及作用机制•应用适应症领域及市场规模01| •全球已上市代表siRNA药物•在研siRNA药物靶点及技术一览•海外siRNA公司在研管线•国内siRNA在研管线一览 全球已上市核酸药物及商业化情况：8款上市药物，2款中国获批 •技术特点：7款药物中，除Patisiran采用LNP递送系统外，其余6款均使用GalNAc肝靶向递送技术，实现更高效的肝脏特异性分布与持久药效。市场格局：Alnylam是siRNA领域的绝对龙头，诺华与赛诺菲分别通过合作/收购布局Inclisiran、Fitusiran和Plozasiran，抢占市场。 2025年小核酸药物BD交易：跨国药企主导，中国药企出海加速 •MNC主导布局：诺华、艾伯维、赛诺菲等跨国药企成为核心买家，锁定早期技术平台与临床阶段资产，诺华单月内完成3笔超20亿美元交易，凸显对siRNA管线的迫切需求。中国创新药出海加速：舶望制药、迈威生物、靖因药业等中国企业通过授权交易将siRNA资产推向全球，交易金额屡破10亿美元，标志着中国小核酸创新能力获得国际认可。治疗领域聚焦：交易集中在心血管、神经科学、罕见病及传染病领域，其中靶向ANGPTL3、PCSK9的siRNA药物成为心血管领域热门标的，反映慢病市场的商业化潜力。技术平台竞争升级：除成熟的GalNAc递送技术外，RNA编辑、选择性剪接等新兴技术平台也成为MNC争夺焦点（如默克超20亿美元收购Skyhawk平台）。 全球在研siRNA靶点分布：PCSK9等糖脂代谢靶点布局集中 全球在研siRNA适应症分布：糖脂代谢、CNS为主要领域 海内外公司在研siRNA靶点分布：确定性及差异化布局并重 海内外公司在研siRNA技术差异化分布：双靶点、双链及肝外递送 除布局各自差异化靶点外，不难发现siRNA药企正在逐步通过技术差异化构建壁垒，加之管线分层覆盖需求、靶点卡位避开红海的联动策略，不断巩固自身优势。 ◼海外方面： ⚫Alnylam、Arrowhead作为全球siRNA技术引领者，优先布局肝外递送，这是突破肝靶向（GalNAc）同质化、拓展中枢神经、罕见病等重磅适应症的核心技术，也是未来3-5年小核酸药物的关键增长点。 ◼国内方面： ⚫石药集团以双链siRNA+心血管管线既有优势+全球化布局，双链siRNA优化化学结构提升稳定性，同时推进美国IND申报，布局全球市场。 ⚫瑞博生物以肝外递送+确定性靶点+临床进展领先形成显著优势，其布局中枢神经递送技术，同时用成熟GalNAc平台布局PCSK9热门靶点，形成“技术壁垒+管线深度”双护城河。 ⚫必贝特聚焦双靶点等差异化技术，在成熟靶点中寻求协同效应，同时尝试肝外递送技术研究，形成具有特色的差异化管线排列。 海外公司siRNA在研管线：行业领导者Alnylam，加码神经退行性疾病 •Alnylam Pharmaceuticals：全球siRNA商业化与技术迭代的绝对领导者。 •拥有5款已上市siRNA药物（Onpattro、Givlaari、Oxlumo、Amvuttra、Leqvio），是全球上市siRNA数量最多的企业。与诺华、赛诺菲等大药企深度绑定：Leqvio（Inclisiran）由诺华全球商业化，快速覆盖心血管慢病市场；Fitusiran等产品与赛诺菲合作推进，借助大药企资源加速全球获批。 •早期通过LNP递送技术推出全球首款siRNA药物Onpattro，后续迭代至GalNAc肝靶向递送平台，将给药频率从每2周1次降至每年2次，大幅提升患者依从性。通过修饰siRNA的化学结构，显著提升稳定性、降低免疫原性，是后续多款产品（如Amvuttra、Leqvio）成功上市的核心支撑。 海外公司siRNA在