医药生物行业专题：小核酸突围，大服务赋能——CXO行业系列专题报告(3)

行业研究·行业专题医药生物·医疗研发外包投资评级：优于大市（维持评级） 证券分析师：彭思宇0755-81982723pengsiyu@guosen.com.cnS0980521060003 证券分析师：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cnS0980521120001 报报告告摘摘要要 n小核酸药物正迎来全球范围内的蓬勃发展期，已从技术验证阶段迈入临床兑现与商业化加速阶段。全球层面，2019-2023年，全球小核酸市场规模从27亿美元增长至46亿美元（CAGR为14.25%)；预计2033年市场规模将攀升至457亿美元(CAGR高达26.08%)。全球累计获批上市药物已达23款，覆盖siRNA、ASO、适配体等多个技术方向。国内虽暂未实现产品上市，但研发管线数量仅次于美国，覆盖高脂血症、高血压、乙肝、肾病、肌肉疾病、肥胖等多个治疗领域，且涌现出舶望制药与Novartis超90亿美元累计合作、瑞博生物与Boehringer Ingelheim20亿美元平台授权等重磅出海交易，中国生物制药等传统药企也通过收购快速卡位，行业呈现出积极发展的态势。 n小核酸CXO作为小核酸药物产业的核心支撑，受益于技术突破与商业化加速，行业景气度持续攀升。小核酸CXO行业同步进入发展快车道，形成“研发服务-中试放大-商业化生产”的CRDMO全链条服务体系。重点关注两类布局小核酸领域的CXO企业： ü具备化学修饰、递送技术、偶联技术等核心技术及具备丰富小核酸项目经验的CRO企业，如：成都先导、康龙化成、昭衍新药等；ü前瞻布局，具备领先生产能力的CDMO企业，如：药明康德、凯莱英等。 n风险提示：需求下降风险、市场竞争加剧的风险、药品审批风险、合规风险、汇率波动风险、产能不及预期风险等。 往往期期报报告告回回顾顾 nCXO行业系列专题报告（1）：海内外CXO复盘——从短期、中期、长期维度看中国CXO的全球竞争力 ü我们从短期、中期、长期维度出发，分别对国内外的大分子CDMO、小分子CDMO、临床CRO、临床前CRO企业进行剖析，以试图理解中国CXO企业的全球竞争力。 ü小分子方面，从全球产业分工及产业链转移角度，中国企业在人才红利、化学能力、合规产能、知识产权保护方面具有综合优势，考虑到欧洲产能建设的长周期及印度在知识产权等方面的短板，我们认为中国企业在小分子CRDMO领域的行业地位中期维度（5年内）难以撼动，经历漫长回调，当前估值已较为充分体现了对于未来地缘政治不确定性的担忧，优选估值处于底部，竞争格局良好，海外产能布局领先的优秀企业。 ü大分子方面，中国企业当前的整体市占率仍然较低。一方面，日本、韩国、欧洲、美国均有较为强劲的竞争对手，以龙沙、三星生物、富士胶片为代表的海外大分子CDMO企业业绩表现亮眼，中国大分子CRDMO或将持续面临较为激烈的行业竞争；另一方面，生物药的蓬勃发展及较高的外包率带动大分子CDMO行业保持较快增速，行业β持续，国内龙头CDMO竞争力持续提升。 ü对于临床/临床前CRO：2022-2023年投融资遇冷已经反映到临床/临床前CRO企业2024年至今的业绩端，国内订单价格已触底并有回暖趋势，2025年以来订单量及金额已呈现增长趋势；国外基本稳定。 nCXO行业系列专题报告（2）：《生物安全法案》复盘——如何看待地缘政治对中国CXO企业的影响？ ü《2026财年国防授权法案》夹带《生物安全法案》（主要指第851节《禁止与特定生物技术公司签订合同》）落地，标志着美国已将生物安全正式纳入国家防务与安全战略框架统筹考量，同时彰显其在生物技术供应链自主可控的明确政策转向，本质是中美的科技竞争与产业安全博弈在生物领域的延伸。 ü法案通过设置缓冲期、建立动态名单机制等市场化举措实现温和落地，短期内对我国CXO企业的订单与业绩影响将相对有限。 ü生物安全法案之外，地缘政治风险持续深化。2024年，美国、欧盟、日本、印度及韩国正式成立“生物制药联盟”，其核心目标在于构建相互信任、具备可持续性的生物制药供应链体系，这一举措或对全球CXO产业竞争格局产生深远影响。 相相关关公公司司估估值值表表 目目录录 小核酸药物：拓宽传统治疗新边界01 管线持续扩容，BD交易热度升温 11..11小小核核酸酸药药物物包包括括多多种种类类型型 n小核酸药物主要包括反义寡核苷酸(antisense oligo-nucleotide，ASO)、小干扰RNA(small interferingRNA，siRNA)、微小RNA(microRNA，miRNA)、小激活RNA(small activating RNA，saRNA)、向导RNA(small-guide RNA，sgRNA)、适配体(aptamer)以及抗体核酸偶联药物(antibody-oligonucleotide conju-gates，AOCs)、多肽核酸偶联药物(peptide-oligonu-cleotide conjugates，POCs)等。 资料来源：乔志伟,尤瑾,邹玥,等.小核酸药物发展态势分析[J].中国药房,2022,33(15):1842-1847，国信证券经济研究所整理 11..22各各类类治治疗疗范范式式比比较较：：小小核核酸酸药药物物优优势势突突出出 11..22小小核核酸酸药药物物的的优优势势：：研研发发周周期期短短、、治治疗疗领领域域广广、、疗疗效效持持续续久久、、研研发发成成功功率率高高 n小核酸药物具有研发周期短、治疗领域广、疗效持续久、研发成功率高等优势。相较于传统药物，小核酸药物突破既有治疗边界，凭借靶向基因调控的独特作用机制，理论上各类由特定基因异常表达引发的疾病，均有望通过该类药物实现精准治疗。 11..33小小核核酸酸药药物物的的两两种种主主要要形形式式：：小小干干扰扰RRNNAA、、反反义义寡寡核核苷苷酸酸 n小核酸药物是由十几个至几十个核苷酸串联组成的短链核酸，通过干扰或调控基因表达实现疾病治疗目的。其中，小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）是小核酸药物的两种主要形式：siRNA通过RNA干扰靶向降解mRNA，ASO通过空间位阻抑制翻译或调控pre-mRNA剪切等方式，抑制相关靶点蛋白的表达。 资料来源：Mollocana-Lara EC et al. The infinite possibilities of RNA therapeutics. J Ind MicrobiolBiotechnol. 2021 Dec 23;48(9-10):kuab063，国信证券经济研究所整理 11..44小小核核酸酸药药物物发发展展历历程程 n探索期（1978年-2005年）：1978年，研究人员首次提出ASO抑制病毒mRNA的翻译；1985年，小核酸药物的硫代膦酸修饰初步解决了易降解的问题；1998年，全球首款ASO药物Fomivirsen获批，用于治疗巨细胞病毒引起的视网膜炎，标志着小核酸药物商业化的开启，后因销售额低迷，该药物于2003年退市。此后由于小核酸药物的免疫原性、递送系统缺乏和易降解等问题，该领域发展缓慢。 n验证期（2005年-2016年）：2006年，siRNA及RNAi的作用机制研究获诺贝尔生理学或医学奖，默沙东、罗氏等制药巨头加速布局，但受限于该领域的技术限制，仍进展缓慢。2014年，随着小核酸GalNAc肝靶向递送技术的突破，小核酸领域迎来复苏。 n发展期（2016年-至今）：化学修饰、递送系统等核心技术逐渐成熟，行业迈入快速发展期，多款重磅药物相继上市，小核酸药物的治疗潜力得到进一步验证。 11..55技技术术趋趋势势：：化化学学修修饰饰 n小核酸在细胞外稳定性低，易被核酸酶降解，肝肾快速清除，同时还易被免疫细胞识别，进而影响其作用效果。而化学修饰技术可有效改善上述问题，显著提升小核酸的稳定性、亲和力与递送效率，并降低其免疫原性，目前主要有三种修饰形式： ü磷酸基团修饰：一般采用硫代膦酸修饰的方式，有利于提高核酸的抗酶解能力和与血浆蛋白的结合能力，但修饰后其与靶序列的结合力较弱，且高含量的硫代磷酸酯键可能会带来细胞毒性和免疫刺激等副作用； ü核糖修饰：核糖2'位修饰可以增强药物与靶mRNA的结合性、抑制核酸酶的水解、减弱体内免疫原性，并赋予核酸结构一定的脂溶性。在核糖的2'、4'位甚至整个糖环进行修饰也会产生较好的效果，可以提高核酸类药物的稳定性和亲和力。 11..55技技术术趋趋势势：：递递送送技技术术 n小核酸药物存在细胞与组织穿透性差的问题，分子量和电荷让其不能自由跨越生物膜，成为其体内发挥作用的重要阻碍。而小核酸的递送技术主要包括N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）和脂质纳米粒（LNP），促进小核酸的传递，显著降低药物毒性。目前小核酸药物的递送技术主要集中在GalNAc为代表的肝内递送技术，而肝外递送技术仍处于发展和逐步验证的阶段。 üGalNAc：通过共价键将三价态GalNAc分子缀合于siRNA正义链的3'末端，构建形成多糖-siRNA单缀合物。GalNAc是肝细胞ASGPR的天然配体，可实现药物向肝细胞的精准靶向递送，后续通过细胞内吞途径促使药物分子进入肝细胞内部，进而发挥靶向治疗功能。 üLNP：通过磷脂分子组成一个直径100纳米左右的球形将将小核酸药物包裹在内部，递送到细胞内。LNPs具有核酸包封率高并且能够有效转染细胞，组织穿透性强，细胞毒性和免疫原性低，更有利于递送药物等优势。 资料来源：Gómez-Aguado I,et al. Nanomedicines to Deliver mRNA:State of the Art and Future Perspectives. Nanomaterials (Basel).2020 Feb 20;10(2):364，国信证券经济研究所整理 资料来源：Springer AD, Dowdy SF. GalNAc-siRNA Conjugates: Leading theWay for Delivery of RNAi Therapeutics. Nucleic Acid Ther.2018Jun;28(3):109-118，国信证券经济研究所整理 11..55技技术术趋趋势势：：偶偶联联技技术术 n抗体-核酸偶联药物（AOC）和多肽-核酸偶联药物（POC）兼具抗体/多肽靶向性和小核酸治疗的优势。AOC和POC均由三部分组成，抗体/多肽载体、连接子、作为载荷的小核酸。通过抗体/多肽载体策略，有效解决递送效率低下的核心痛点，并提高药物靶向性。 üAOC：核心优势在于高度靶向性，借助抗体分子赋予药物高亲和力与可程序化的组织/细胞特异性识别能力，实现小核酸的精准递送。 üPOC：兼具大分子与小分子的优势，其靶向性虽弱于AOC，但具备分子量小、可通过非天然氨基酸改造延长半衰期、注射剂量低等优势。 资料来源：Dugal-Tessier J, Thirumalairajan S, Jain N. Antibody-Oligonucleotide Conjugates: ATwist to Antibody-Drug Conjugates. J Clin Med. 2021 Feb 18;10(4):838，国信证券经济研究所整理 目目录录 小核酸药物：拓宽传统治疗新边界01 市场持续扩容，BD交易热度升温 02 CXO赋能小核酸研发生产关键环节03 04 22..11全全球球小小核核酸酸药药物物市市场场呈呈持持续续扩扩容容态态势势 n全球小核酸药物市场呈持续扩容态势。2019-2023年，全球小核酸市场规模从27亿美元增长至46亿美元，期间CAGR为14.25%。伴随技术进步与应用场景拓宽，行业增长动能进一步释放，预计2033年市场规模将攀升至457亿美元，对应CAGR高达26.08%。 资料来源：Frost &