戈来雷赛26年开始贡献收益，JAB-23E73Pan-KRAS抑制剂开展全球临床

【公司评论】 加科思(1167.HK）：戈来雷赛26年开始贡献收益，JAB-23E73 Pan-KRAS抑制剂开展全球临床 但玉翠852 2532 1539tracy.dan@firstshanghai.com.hk 管理团队介绍 加科思的核心管理团队以创始人王印祥博士为核心，王印祥博士于1999年获得美国阿肯色大学医学院生物化学及分子生物学博士学位，耶鲁大学的Koleske实验室分子生物物理和生物化学系完成了博士后研究。2003年1月共同创立了浙江贝达药业有限公司，是贝达药业的创始人之一。王博拥有20多年小分子抗肿瘤药研发经验，曾主导中国第一款靶向抗肿瘤药埃克替尼（凯美纳）的研发与上市。加科思目前管理团队一半来自贝达药业，另一半为公司成立后引入的来自大药企和顶尖医院的各类人才。25年11月为推进全球化战略引入了联席首席执行官（Co-CEO）制度，联席CEO、首席医学官(CMO)王宜(Andrea Wang-Gillam)博士20年7月加入加科思，在美国有20余年肿瘤医生经验，她在圣路易斯华盛顿大学医学中心担任肿瘤科副教授，并曾兼任消化道肿瘤科项目部临床主任，是世界排名前10的胰腺癌方面的专家。 行业医药行业股价6.31港元 市值49.64亿港元已发行股本7.87亿股52周高/低11.8/1.31美元每股净现值1.2港元 公司总部在北京亦庄，并在上海和波士顿设立办公室，目前公司中美早期的临床项目都是自己的临床团队运作。公司员工210多名，其中120多人为临床前研发，70多人为临床团队。 加科思管线介绍 加科思核心产品管线布局--变构抑制剂、tADC平台和iADC平台： 肿瘤细胞中经典的RTK→SHP2→KRAS→RAF→MEK→ERK信号通路，即细胞膜上的RTK（受体酪氨酸激酶）被激活后，通过SHP2蛋白将信号传递给KRAS；活化的KRAS进一步激活RAF、MEK、ERK等下游分子；最终ERK进入细胞核，促进相关基因转录，推动肿瘤细胞的适应与增殖。 公司设计多款药物，分别针对通路不同节点进行阻断： JAB-3312（SHP2抑制剂）：直接抑制SHP2蛋白，切断RTK到KRAS的信号传递； Glecirasib（KRAS G12C抑制剂）和JAB-23E73（泛KRAS抑制剂）：直接作用于KRAS蛋白（前者针对G12C突变，后者覆盖更多KRAS突变），阻断其活化；JAB-BX600（EGFR-KRAS G12DtADC）：这是一种靶向分子抗体偶联药物（tADC），通过靶向EGFR突变的抗体，将KRAS G12D抑制剂递送到肿瘤细胞内，直接杀伤肿瘤细胞。 JAB-2485（Aurora A抑制剂）：抑制AURKA蛋白，而AURKA可辅助KRAS激活，因此间接抑制KRAS信号。 这些药物通过“多节点阻断”的方式，从上游（SHP2）、核心（KRAS）、辅助（AURKA）等环节抑制KRAS信号通路，最终减少下游基因转录，阻止肿瘤的适应与进展。 (二）：iADC肿瘤免疫2.0 70%以上的肿瘤患者对PD-1单药无响应（冷肿瘤），依托小分子药物设计优势，创新性地将特异性STING招募剂作为iADC（免疫型抗体偶联药物）的载荷 （payload），实现肿瘤微环境（TME）免疫细胞浸润，将冷肿瘤转变为热肿瘤，解决冷肿瘤对PD-1单药无响应的治疗困境。冷肿瘤在肿瘤微环境中免疫细胞（如T细胞）很少浸润，免疫功能被抑制，对免疫治疗不敏感。而热肿瘤为肿瘤微环境中有大量免疫细胞浸润，免疫功能被激活，能有效杀伤肿瘤细胞。 iADC是携带STING招募剂的抗体偶联药物，iADC的抗体部分识别肿瘤细胞表面抗原，进入肿瘤细胞内，在肿瘤细胞内释放STING招募剂，触发肿瘤细胞内的cGAS识别异常DNA，生成cGAMP。cGAMP结合并激活STING蛋白，进而启动下游信号。激活的STING通路会促使肿瘤细胞分泌I型干扰素（Type I IFNs）和CXCL10等细胞因子。这些因子通过淋巴节点等途径，招募免疫细胞（如T细胞、树突状细胞）浸润到肿瘤微环境（TME）中。免疫细胞（如活化的T细胞）浸润后，肿瘤微环境从“冷”变“热”，活化的免疫细胞开始攻击并杀伤肿瘤细胞，最终激活肿瘤免疫。 iADC产品有： JAB-BX467（HER2抗体偶联STING招募剂） 戈来雷塞（JAB-21822 KRAS G12C抑制剂）及SHP2抑制剂（JAB-3312） 24年8月底加科思与上海艾力斯医药合作，艾力斯获得戈来雷塞（商品名：艾瑞凯®）和JAB-3312（SHP2抑制剂）中国（含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）独占许可，涵盖研究、开发、生产、注册及商业化。加科思获得首付款1.5亿元，研发费用补偿约5000万元，里程碑付款最高达7亿元（与开发及销售目标挂钩），销售分成按净销售额的两位数比例支付，其中JAB-3312的分成最高可达20%。加科思保留中国以外全球的所有权利，并继续负责该区域的研发。加科思在一线非小细胞肺癌和2线泛瘤种上仍在和海外监管机构沟通，希望能尽快获批注册性临床。 （1）2L NSCLC-批准上市： 戈来雷塞2L KRAS G12C突变型晚期NSCLC 25年5月在中国获批上市，并触发了5000万元人民币里程碑收款。作为国内第三款获批上市的KRAS G12C抑制剂，也是目前唯一每日口服一次的药物，以及良好消化道安全性数据，这些都是其核心的差异化优势，戈来雷塞已被纳入2026年医保。 戈来雷塞2L NSCLC的Ⅱ期单臂注册研究完整数据于2025年1月6日发表在《Nature Medicine》上，在117例经IRC确认有靶病灶的患者中，约94.1%患者既往接受过免疫和化疗治疗，cORR达49.6%，疾病控制率（DCR）达86.3%（101/117）。DOR14.5个月，中位PFS为8.2个月，生存曲线尾部呈现“拖尾效应”，中位OS为17.5个月。119例用药患者中，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为38.7%，无5级TRAE，永久停药率仅5.0%。消化道不良反应发生率极低，消化道毒性(所有级别)<10%，腹泻、恶心和呕吐发生率分别仅3.4%、6.7%和7.6%，且大多为1-2级。 与国内两款竞品对比：格索雷塞（正大天晴/益方生物）ORR 52%，DCR 88.6%，中位PFS 9.1个月，中位OS 14.1个月,无因毒性永久停药案例。氟泽雷塞（信达/劲方）12个月OS率为54.4%，二线单药有2.6% TRAEs导致的死亡。 预计中国2L NSCLC的市场空间有20-30亿元，因为中国真实的KRAS非小细胞肺癌的突变比例高于4%。公司用药剂量（800毫克，每日一次）是国内三家中最低的，另两家用药是600毫克bid（每日2次）。从临床数据来看，戈来雷塞的OS为最长（非头对头数据），胃肠道毒性最低，预计26年进入医保后产品逐渐放量。 本报告不可对加拿大、日本、美国地区及美国国籍人士发放 （2）JAB-3312/Glecirasib SHP2/KRAS G12：1L NSCLC-临床3期 联合疗法针对KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的I/IIa期临床数据如下： 戈来雷塞口服（800mg，每日一次）+SHP2抑制剂JAB-3312口服（2mg服药一周，停药一周），ORR 71%，mPFS 12.2m。对比标准疗法：PD-1抗体注射+含铂化疗注射+培美曲塞注射：cORR 33.1%，mPFS 6.2m。一线NSCLC注册三期临床在中国进行中，预计26年完成入组，该临床由艾力斯负责推进。 （3）Glecirasib：2L泛瘤种临床二期； 戈来雷塞单药（N=50），PDAC（胰腺导管腺癌）：cORR 41.9% (14/31), mPFS 5.6 m,mOS 10.7 m； 泛瘤种（除NSCLC，PADC，CRC以外的其他癌种，如胆道癌，胃癌，小肠癌，阑尾癌，宫颈癌，头颈癌，卵巢癌，滑膜肉瘤，纵隔肿瘤等）：cORR 57.9% (11/19),DCR 84.2% (16/19)，单药治疗相关性不良事件（TRAE）主要为1-2级。 胰腺癌及泛癌种单臂2期注册性临床研究在中国进行中，临床数据被顶级学术期刊接收。 泛癌种单臂2期注册性临床方案在和监管机构沟通中。 （4）CRC-临床3期； 戈来雷塞+西妥昔单抗（N=46），ORR 50% (23/46)，DCR 87.0%(40/46)，mPFS6.9m，mOS 19.3m。Glecirasib联合西妥昔单抗治疗晚期KRAS G12C突变晚期结直肠癌的疗效优于Glecirasib单药治疗，同时保持良好的安全性。 注册性3期临床研究方案于2024年5月获CDE批准，临床数据被顶级学术期刊接收。 JAB-23E73 Pan-KRAS抑制剂，实体瘤Phase I 25%的人类癌症带有KRAS突变，每年全球有2,700,000的带有KRAS突变的新增病例，全球销售峰值约200亿美元。其中PDAC（胰腺癌）的KRAS突变占比极高，约90%的胰腺癌患者存在KRAS突变，最常见的是KRAS G12D（约36%）和G12R/S/A/G13D/Q61H等亚型（约36%），其次是G12V（约27%），KRAS G12C突变占比极低，仅约2%。CRC（结直肠癌）KRAS突变占比约35%，KRAS G12D和G12R/S/A/G13D/Q61H各占约12%，G12V占约8%，G12C突变占比约3%-4%。NSCLC（非小细胞肺癌）：KRAS突变占比范围较宽，约10%-25%，最突出的是KRAS G12C突变（约14%），其次是G12V（约6%）、G12D（约4%）。加科思JAB-23E73 (小分子/泛KRAS)，作用靶点专一，高选择性抑制KRAS（多种突变亚型），避免对HRAS/NRAS的抑制，这种“精准”的设计思路，理论上可以在有效抑制致癌KRAS的同时，减少对正常细胞的干扰，从而获得更好的安全性。 JAB-23E73小分子抑制剂能直接与KRAS蛋白结合，无论其处于ON还是OFF状态，都能有效抑制其功能，且成本更有竞争力。 中、美I期爬坡试验进行中，2024年11月实现中国首例患者入组(FPI)，已进入有效剂量。目前已经爬坡到第8个剂量组，安全窗超预期，已观测到多例PR(部分缓解)。2025年6月完成美国FPI（首例入组）。 临床数据显示安全可耐受，目前未观察到剂量限制毒性（DLT）及3级以上的主要脏器功能毒性，同类药常见的皮肤毒性在该研究中少见（10%），且均为1级，而竞品 Revolution的RMC-6236为90%，3级8%。JAB-23E73目前还没有观察到3级以上的肝脏毒性; PK特征良好，符合临床前结果的预期，已观察到多个PR的病例。预计2026 H2中国开展注册性临床。 Ia期剂量扩展计划探索：KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）、KRAS突变结直肠癌（CRC）、KRAS突变胰腺导管腺癌（PDAC）、KRAS突变其他实体瘤和联合用药。 25年12月，阿斯利康以超20亿美元获得JAB-23E73的全球权益，其中首付款1亿美元；里程碑付款最高19.15亿美元，与后续开发、监管审批和商业销售目标挂钩；药物在中国以外上市后，加科思可按净销售额获得分级特许权使用费。中国开发与商业化成本由双方共同承担，加科思牵头及主导中国地区的临床，中国以外阿斯利康将全额承担所有临床开发、注册及商业化成本。阿斯利康计划将JAB-23E73与其现有在肺癌、消化道肿瘤领域的重磅药物（如奥希替尼、德曲妥珠单抗等）形成协同，构建全面的肿瘤治疗方案，预计2026年将针对关键适应症启动注册性II/III期研究。 全球进入临床阶段的泛KRAS抑制剂有： 分子胶（H/N/KRAS抑制剂） RMC-6236：Revolution，ph3，市值189亿美元，预计2027年商业化。据《金融时报》1月8日报道，默克有意收购Revoluti