亚太地区结核病临床试验：应对挑战并探索解决方案

白皮书 结核病临床试验：跨亚洲太平洋：应对挑战与探索解决方案 目录 亚太地区结核病简介1 全球结核病管理标准 2 亚太国家的结核病治疗3结核病临床试验开展中的挑战与潜在解决方案3与患者相关的3 治疗相关的5 医疗机构与卫生系统相关的挑战6结核病临床试验格局7亚太地区结核病临床试验的机会8要点和建议9致谢10披露10参考文献11关于作者16 亚太地区结核病简介 肺结核（TB）是世界传染病相关死亡的主要原因之一。它是由结核分枝杆菌（M. tuberculosis）引起的，当患有活动性肺结核的人咳嗽、说话、唱歌或打喷嚏时通过空气传播。肺部是结核杆菌最常感染的部位，但身体的任何部位都可能受到感染，导致单器官或多器官的肺结核。1 2023年，东南亚世界卫生组织（WHO）区域（45%）的结核病发病人数最多，其次是非洲（24%）和西太平洋区域（17%）。全球总结核病病例中有87%来自30个结核病负担较重的国家，其中五个国家占总数的56%：印度（26%）、印度尼西亚（10%）、中国（6.8%）、菲律宾（6.8%）和巴基斯坦（6.3%）。结核病负担较重也意味着对病患和家庭的总成本是灾难性的，即占年度家庭支出或收入的20%以上。2 结核病是可预防的，对于接受6个月方案治疗的原发性耐药结核病（DS-TB），治疗成功率仍然很高（达88%）。然而，耐多药结核病（DR-TB）仍然是一个挑战和公共卫生威胁。最有效的一线药物利福平（RR-TB）的耐药性备受关注。这些病例中近一半的新发耐多药/耐利福平结核病（MDR/RR-TB）报告来自亚太地区的四个国家：印度（占全球病例的27%）、印度尼西亚（7.4%）、中国（7.3%）和菲律宾（7.2%）。使用二线药物治疗耐多药结核病和耐利福平结核病的治疗成功率为68%。尽管有多种药物疗法可用于结核病治疗，但仍需要更新的药物来治疗耐药结核病。各种临床试验正在计划或进行中。2 本文将讨论结核病诊断和管理的挑战，以及进行结核病试验的挑战，并探讨应对这些挑战的解决方案。 本文旨在概述亚太地区肺结核疾病的负担以及全球管理标准。 2021年，针对12岁及以上耐药结核病患者推出了一种新的4个月治疗方案。该方案包括17周的每日异烟肼（H）、利福喷丁（P）和莫昔沙星（M）以及8周的每日吡嗪酰胺（Z）：2HPMZ/2HPM。3 全球结核病管理标准 美国胸科协会（ATS）、美国疾病控制与预防中心（CDC）、欧洲呼吸协会（ERS）和美国传染病协会（IDSA）的2024年临床实践指南也推荐4个月疗程，指出该疗程与标准6个月疗程（2HRZE/4HR）同样有效且安全。 世界卫生组织关于结核病的综合指南被认为是全球标准，也是最广泛接受的结核病指南（表1）。自2010年起，世界卫生组织建议使用由异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）和乙胺丁醇（E）组成的6个月疗程方案，每天服用利福平6个月：2HRZE/4HR。在治疗的强化期和继续期均不建议使用每周三次的给药方案。 对于耐多药/广泛耐药结核病（MDR/RR-TB），世界卫生组织推荐6个月的联合治疗方案：贝达喹啉、普罗米亚星、利奈唑胺（600毫克）和多西环素（BPaLM），或贝达喹啉、迪拉曼丁、利奈唑胺（600毫克）、左氧氟沙星和氯法齐明（BDLLfxC）。（表1）对于已排除氟喹诺酮类耐药的MDR/RR-TB患者，世界卫生组织建议采用9个月的口服联合治疗方案（BLMZ、BLLfxCZ和BDLLfxZ），而非更长时间（>18个月）的治疗方案。接受MDR/RR-TB治疗的患者应通过每月痰培养监测疗效。 （世界卫生组织（WHO），2025）ATS）美国疾病控制与预防中心/呼吸道疾病学会/感染性疾病学会也建议，对耐氟喹诺酮的RR-TB使用6个月的bedaquiline、pretomanid和linezolid（BPaL）方案治疗，对氟喹诺酮敏感的则使用6个月的bedaquiline、pretomanid、linezolid和moxifloxacin（BPaLM）方案治疗。这种6个月的疗程优于15个月或更长时间的疗程。4 亚太地区结核病治疗 亚太地区（包括印度、中国、菲律宾）的大多数国家已采用DS-TB的6个月方案；而印度尼西亚、新加坡和澳大利亚的指南也包含了4个月方案。 在巴基斯坦，考虑到异烟肼耐药性高，国家专家建议在整个巩固治疗阶段继续使用乙胺丁醇，方案为2HRZE/4HRE。（协会，2020）。 亚太地区各国对MDR-/RR-TB的治疗可能在组合上存在一定差异，但大多数已采用较短的6-9个月疗程，包括印度、菲律宾、印度尼西亚、泰国、巴基斯坦、马来西亚、台湾、澳大利亚。5, 22 结核病临床试验的开展挑战及潜在解决方案 管理。 到达医疗保健设施的物理距离是另一个重大障碍。24 诊断检测在初次咨询、筛查、治疗期间和治疗后也同样重要，尤其是在发生不良事件时。诊断检测的预期挑战包括：检测设施的获取、检测的可用性、样本的充分性和质量、处理或结果延迟，或结果的效度以及重复检测的需要。结核病的临床试验持续时间较长，这些因素会影响试验操作，例如研究评估和终点，以及随访。 由于全球疾病负担大、发病率和死亡率影响高以及耐药性发病率不断增加，现有的结核病诊断、新的结核病治疗和疫苗存在未被满足的需求。 成功开展临床试验会带来一些挑战，需要在研究设计中引起关注，以便实施合适的解决方案。 社区志愿者和医疗保健工作者的作用在患者教育和咨询、治疗依从性、监测依从性和不良事件、以及治疗完成后的随访中至关重要。药剂师作为确保治疗依从性和改善患者结局的同盟者的作用值得探索，因为这方面尚未得到充分研究。药品调配作为患者与药剂师接触的接触点，可用于就依从性和完成治疗的重要性进行咨询，并提供支持。 患者相关 遵守治疗和试验程序 患者依从性对于在诊断、治疗和免疫接种中成功开展结核病试验是一个重要方面。忘记服药,23儿童患者或其家长对疾病和治疗了解不足24并且不理解完成治疗的重要性是影响结核病的人相关因素 运输服务——提供商品和服务以减轻患者负担并提高治疗依从性。应仔细研究替代补偿的类型，以确保其与结核病项目目标以及社区需求相一致。必须对受益人进行持续监测和成果评估，以确保这些补偿——货币性和非货币性——确实填补了差距并降低了灾难性费用，患者及其家庭成员能够专注于健康管理、依从性和随访，并能够参与试验机会。 优化方案和药物治疗监测。28此外，咨询应结构化和定向，以增加对结核病治疗的依从性。23这些也将为临床试验的认知和理解创造机会，并能够就参与这些试验做出明智的决定。 经济挑战 财务资源及潜在的收入损失，在患者就结核病诊断和管理做出决策的过程中至关重要。未能解决经济挑战会对结核病诊断和结核病管理产生负面影响。 29全球近50%的结核病患者家庭承担了灾难性的医疗费用29, 30, 31并且80%的耐多药结核病患者。31灾难性医疗费用主要来自自付费用、直接费用（如交通和餐饮），以及间接费用，例如工资损失和生产能力损失（3至4个月的工作）。 污名 肺结核患者中的污名化是阻碍诊断肺结核、开始肺结核治疗和完成治疗的一个根深蒂固的障碍。被贴上被遗弃者的标签、被视为具有传染性以及与艾滋病感染相关是肺结核相关的一些污名。肺结核污名化的性质是多方面的，包括六个相互重叠的领域：公共的、预期的、自我的、经历的、次级的和结构的。肺结核患者最经历的亚型是预期污名。预期污名是指个体对肺结核的负面认知导致因与肺结核的关联而害怕被贴标签或贬低。 此外，威利斯等观察到，患有结核病的儿童可能在社区层面已经经历了性别不平等和歧视。 观察到货币补偿对结核病管理有积极影响。条件现金转移被观察到支持交通成本，从而改善获得、随访和对结核病治疗的依从性。 2023年世界卫生组织全球结核病报告评估了30个高结核病负担国家针对结核病的污名化和歧视的国家政策和法规的落实情况。观察到亚洲的一些国家缺乏以下方面的政策：保护免于住房驱逐、保护父母权利、获得集体场所的自由以及免于强制隔离的自由。34 另一项研究表明，在治疗开始时和随访访问中进行带条件现金转移的前测和后测结核病咨询减少了失访，从而降低了结核病治疗失败结果的风险。 符合资格的患者参与结核病试验的机会也可能在支持诊断测试、潜在更有效的治疗以及其他费用（例如差旅费或餐费）方面提供益处。 可以从伦理委员会获得适当的批准，根据当地做法提供金钱补偿，以更好地遵守和执行试验程序。然而，金钱补偿存在被滥用的可能性。非金钱补偿——例如营养支持或基本生活必需品（例如米袋、食用油、奶粉等）， 破除污名是一个社区的努力，并且可以对患者知情同意产生直接影响，从而提高患者招募和留存率。建议提供持续的支持和咨询。 并针对患者和社区进行教育，能够增进对疾病、诊断工具和治疗方法的了解。患者获得正确信息后，将获得信心，并能够做出明智的决策。不必担心污名化会使人们的注意力集中在健康上，并为参与临床研究创造机会，患者可以自由地选择自己的方式。地方政策和政府项目应以信息宣传活动的方式解决肺结核的心理社会影响，以提高人们对肺结核疾病的认识和事实。应制定法律，并不断审查和更新，以防止在工作场所、住房机会、社交活动等方面的歧视。 长期结核病治疗 24, 30药物副作用24, 37并且药品库存不足24都导致了结核病治疗的停 止。此外，结核分枝杆菌的耐受性和耐药机制已被归因于完成方案后复发的高风险。36 临床试验为患者提供了接触新型药物组合、接受研究人员密切观察和随访的机会。这可以激励患者参与临床试验。为应对药物耐受和耐药的挑战，具有治疗药物敏感性、耐多药和耐极耐药结核病的潜在的新型药物组合被优先考虑。必须克服社会学壁垒以促进学术界、非政府组织、药物赞助商和资助机构之间的合作。36 在严谨监测和干预的试验设置下，为患者提供改善治疗反应和规避不良事件的机会，有助于患者参与和保留在试验中。 酒精使用障碍 (AUD) 酒精使用障碍（AUD）被发现会通过加剧抗结核药物的不良反应，以及消耗用于购买食物和/或前往医疗机构交通费用的资金，而干扰结核病治疗和依从性。这进而会导致治疗效果不佳、复发以及死于结核病。35 对患有结核病的患者进行酒精使用障碍（AUD）筛查对于治疗期间的整体患者评估至关重要，并且在识别和解决潜在的依从性问题及不良事件方面具有重要意义。35 临床试验设计通常排除有酒精滥用史的患者。在试验期间获取全面的病史并进行定期筛查是至关重要的。这可以确保试验参与者整体的身心健康和安全。这同样通过提高患者动机、依从性、依从性以及可能减少不良事件和药物相互作用，使试验参与者及整个研究受益。 治疗相关 药物方案和耐受性 长期使用多种抗生素是积极治疗结核病的主要方法。36 流动性高，智能手机使用普遍，在线连接广泛。26 直接观察疗法 (DOT) 和数字依从性技术 (DATS) 这些技术资源应被用于临床试验，以增强监测、合规性、随访。 直接观察治疗（DOT）被实施以确保结核病治疗的依从性和完成性。然而，DOT给治疗带来了挑战，包括额外的旅行成本以及对医疗服务提供者的工作量的增加。 医疗卫生机构及卫生系统相关挑战 观察到的卫生系统挑战包括人力资源和基础设施资源的约束；服务协调、实施和运营问题； 面对DOTS的挑战，以手机提醒和智能药盒为代表的数字依从性技术（DATs）为促进结核病治疗的依从性和完成，以及改善治疗效果提供了可能的替代方案。 并且医疗保健获取受限以及与医务人员沟通不畅。（Nyamagoud，Dsouza，Chitralu，Solankure和Swamy，2025）观察到医务人员知识和培训不足，样本采集困难，以及不适合儿童患者的工具和程序。25 然而，DATs需要运营可行性和可接受性来实现此目标。观察到多种特定国家、与个人相关的因素和环境设置（即，每日手机访问、连接不良和充电问题）是DATs及其交付成果实施的障碍。38 由于结核病管理的动态性，各国预计将审查和制