创新药周报20260111：Arrowhead发布INHBE和ALK7 siRNA减脂数据

Arrowhead发布INHBE和ALK7 siRNA减脂数据 2026-01-11 联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com联系人吴昱爽邮箱：wuyushuang@hcyjs.com 证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 第一部分 本周创新药重点关注01 国内创新药回顾全球新药速递0203 减重领域新需求：减脂不减肌 ◼肥胖通常以体重指数（BMI）作为衡量标准。依据WHO的定义，BMI的健康范围为18.5-24.9 kg/m²，超重为25-29.9 kg/m²，1级肥胖为30-34.9 kg/m²，2级肥胖为35至39.9 kg/m²，3级肥胖或严重肥胖则≥40 kg/m²。从基于WHO调查数据和统计模型所呈现的趋势来看，近年来各地区成年人中超重或肥胖的比例呈现出不断上升的态势。作为一种复杂疾病，肥胖乎影响人体的每一个器官系统，是心脏病、中风、糖尿病以及多种癌症等全球主要死因的风险因素。据华盛顿大学健康指标与评估研究所（IHME）估算，2019年约有500万人因肥胖而过早死亡，肥胖已然成为全球主要死因之一。 ◼人体成分可以分为脂肪和非脂肪组织，其中非脂肪组织包括瘦体重（LBM）和骨。瘦体重是指身体总水分、骨骼肌质量（SMM）和器官无脂肪部分（即器官和包括结缔组织和血液在内的残余质量）的总和。GLP-1相关减重疗法已取得显著进展，然而研究表明，瘦体重可占GLP-1疗法总减重量的15%-40%，在快速减重过程中对肌肉量和肌肉质量产生了一些负面影响。此外，内脏脂肪过多与代谢风险、全身炎症、胰岛素抵抗和2型糖尿病、血脂异常和动脉粥样硬化、肝脂肪变性和代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、心血管疾病以及全因死亡率相关，而减少内脏脂肪与代谢风险因素的改善相关。 ◼因此，在减肥药物治疗过程中针对性减少脂肪、维持骨骼肌质量对于代谢健康、预防肥胖相关合并症以及改善身体机能具有至关重要的作用。 Activin家族及相关信号通路 ◼TGFβ家族包括30多种分泌蛋白，这些蛋白被分为不同的亚类，包括TGFβs（TGFβ1、TGFβ1、2和3）、活性因子、生长分化因子（GDFs）和骨形态发生蛋白（BMPs）。这些配体通过I型和II型跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体的杂四聚体复合物发出信号。 ◼激活素（Activin）为TGF-β超家族的关键成员，参与调控免疫反应、肿瘤生长、脂肪代谢和骨骼肌生长发育等生理过程。Activin由抑制素（Inhibin）β亚基组成，该亚基因最早在抑制素中被发现而得名。人类中存在多种Inhibin β亚基，不同β亚基的二聚化产生了多种Activin变体。Activin A（βAβA）、Activin B（βBβB）和Activin AB（βAβB）被认为与生理过程密切相关且研究最为充分；近期，Activin E（βEβE）被发现在葡萄糖稳态和脂代谢中具有作用。 ◼Activin受体复合物包括I型受体和II型受体，I型和II型通过形成跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体的四聚体复合物进行信号转导：1）I型Activin受体：I型受体负责信号转导，但自身不能与配体结合，包括ALK4、ALK5或ALK7。2）II型Activin受体：胞外结合配体并激活I型受体，包括ActRIIA或ActRIIB。 siRNA疗法靶向Activin E/ALK7通路 ◼靶向代谢异常脂肪组织的新型作用机制GLP-1/GIP不频繁皮下注射，减轻用药负担有望与其他减肥疗法联合使用，增强脂肪消耗，改善代谢健康。 ◼Activin E/ALK7通路可刺激脂肪细胞储存脂肪，是调节内脏脂肪的重要通路。Inhibin subunit beta E（INHBE）基因主要在肝脏中表达，该基因编码Activin E蛋白，该蛋白分泌入血后，与脂肪细胞表面的受体ALK7结合。ALK7是是一种富含于白色脂肪组织的Activin受体，可与Activin E以及其他配体（如Activin B、C、GDF11等）结合，激活ALK7通路够激活Activin经典的SMAD2/3信号通路，可抑制脂肪分解，促进脂肪组织储存脂肪。 ◼人体遗传数据表明，INHBE及ALK7杂合功能缺失突变（LoF）携带者具有健康的代谢特征：腹部肥胖程度较低、甘油三酯水平较低、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平较高，同时患2型糖尿病和冠心病的风险较低，因此通过siRNA将INHBE mRNA或ALK7 mRNA的表达水平降低≥50%有望重现INHBE杂合功能缺失携带者的健康代谢特征。此外，临床前研究表明，Inhbe和Alk7KO小鼠改善了葡萄糖和脂肪代谢，并且对饮食诱导的肥胖具有抵抗力，Activin E和ALK7被认为是治疗肥胖和糖尿病的新靶点。 ◼Arrowhead公司在Activin E/ALK7减重靶点布局全球领先，同步推进ARO-INHBE-1001与ARO-ALK7-1001两项设计相似的I/IIa期临床试验，2026年1月6日，Arrowhead公布两项研究的积极中期结果，标志着该新兴减重机制概念验证取得关键进展。 Arrowhead：INHBE siRNA促进脂肪分解 ◼AROINHBE-1001是一项I/IIa期剂量递增研究，旨在评估ARO-INHBE在最多78名肥胖成年志愿者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该研究的第一部分旨在评估ARO-INHBE单药疗法的单次和多次给药，第二部分旨在评估ARO-INHBE与GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽联合用药的效果。 ◼SAD队列（n=25）和MAD队列（n=36）肥胖健康志愿者队列的基线特征如下：平均年龄为43岁和41.6岁，女性占比60%和64%，平均体重为102.0 kg和105.8kg，平均BMI为35.7 kg/m²和36.8 kg/m²。 ✓400 mg单剂ARO-INHBE单药治疗后，较安慰剂显著降低内脏脂肪（尤其肝脏脂肪）：第8周时，平均内脏脂肪相比安慰剂减少7.1%（-7.1% vs 0），平均肝脏脂肪相对减少58.6%（-38.6% vs +20.0%），总瘦体重增加2.0%（+2.0% vs 0），肌肉脂肪浸润量（双侧大腿前侧测量值的平均值）减少2.7%（-1.9% vs+0.8%）；第16周时，平均内脏脂肪减少9.9%（-9.9% vs 0），平均肝脏脂肪相对减少45.2%（-37.8% vs +7.4%），总瘦体重增加2.0%（+3.6% vs 1.6%），肌肉脂肪浸润量减少0.7%（-0.7% vs 0）。 ✓两针400 mg ARO-INHBE单药治疗后：第12周时，平均内脏脂肪减少13.3%（-9.7% vs +3.6%）；第24周时，平均内脏脂肪减少15.6%（-13.5% vs +2.1%）。 Arrowhead：INHBE siRNA联合替尔泊肽在肥胖合并T2D人群中数据积极 ◼在灵长类动物和人类中，胰岛素抵抗与较高的Activin E水平相关，非人灵长类动物血清Activin E检测显示，糖尿病群体的Activin E水平更高；ARO-INHBE-1001受试者基线数据亦呈现相同趋势，糖尿病患者的Activin E水平显著更高（p=0.0019）。在非糖尿病患者中，Activin E调节系统并未像糖尿病患者那样过度激活或失调，这可能ARO-INHBE在糖尿病患者中观察到更明显效果的原因。在当前肠促胰岛素治疗的临床实践中，肥胖合并2型糖尿病患者的减重效果不及非糖尿病肥胖人群，应答率与达标率均显著偏低；因此，开发协同增效的联合疗法以增强疗效、进一步降低心血管代谢风险，已成为该领域的新需求。 ◼与单独使用5 mg替尔泊肽（n=5）相比，两剂400 mg ARO-INHBE联合替尔泊肽（n=4）治疗可增强2型糖尿病肥胖患者的体重减轻和脂肪减少效果： ✓第16周时，联合疗法相比5 mg替尔泊肽单药减重效果约提升了两倍：体重-9.4%vs-4.8%。 ◼ARO-INHBE作为单药疗法以及与替尔泊肽联用时，总体耐受性良好。大多数TEAE均为轻度，没有TEAE导致研究或研究药物中断。联合治疗组和替尔泊肽单药治疗组的胃肠道不良事件发生率相似。未观察到具有临床意义的实验室指标异常趋势，包括肝酶、血糖指标或血脂参数。 Arrowhead：ALK7 siRNA靶向脂肪组织，可促进内脏脂肪分解 ◼AROALK7-1001是一项I/IIa期首次人体剂量递增研究，评估ARO-ALK7在最多90名肥胖成年志愿者中的安全性、耐受性、药代动力学及药效学。研究分为两部分：第一部分评估ARO-ALK7单药单次及多次给药（多剂量给药间隔为12周），目前SAD/MAD队列已全部完成招募；第二部分评估其与替尔泊肽联合用药，目前II期队列正积极招募肥胖伴/不伴2型糖尿病患者。ARO-ALK7的更多临床数据将于2026年全年陆续发布。 ◼该研究通过脂肪组织活检来检测给药前后ALK7 mRNA敲低水平，首次在临床试验中证实RNAi技术可靶向脂肪细胞实现基因沉默。现有数据显示，200mg单次给药（计划次高剂量，最高剂量为400 mg）后，ALK7 mRNA平均敲低率达88%，个体最高最大敲低率达94%，药效持续至少12周。 ◼SAD队列（n=30）和MAD队列（n=24）肥胖健康志愿者队列的基线特征如下：平均年龄为39.0岁和39.6岁，女性占比70.0%和75%，平均体重为105.0 kg和105.5 kg，平均BMI为36.3 kg/m²和36.8 kg/m²。 ◼初步疗效数据显示，8周MRI结果显示，与安慰剂相比，ARO-ALK7单次200 mg给药使内脏脂肪平均减少14.1%（-13.6% vs 0.5%）。 ◼初步安全性数据显示，ARO-ALK7单药治疗耐受性良好。大多数治疗期间出现的不良事件为轻度，无不良事件导致停药，也无严重不良事件报告。与INHBEsiRNA研究类似，实验室检查（包括肝酶和血糖控制参数）未出现具有临床意义的不良趋势。 Wave：siRNA疗法WVE-007靶向INHBE促进脂肪分解 ◼Wave Life Sciences是一家专注于RNA药物开发的公司，其在研RNA药物形式涵盖RNA编辑、剪接、RNA干扰和反义沉默。WVE-007是一种采用Wave专有SpiNA设计开发的INHBE GalNAc-siRNA候选药物，WVE-007可通过沉默INHBE mRNA使脂肪减少并恢复代谢健康。作为司美格鲁肽的辅助疗法，Wave的GalNAc-siRNA在小鼠模型中使体重减轻效果翻倍，并在停用司美格鲁肽后防止体重反弹。 ◼2025年12月8日，公司宣布其WVE-007正在进行的首次人体临床试验INLIGHT中最低治疗剂量组的积极中期数据，该试验旨在评估WVE-007用于治疗肥胖症的效果。单次给药后，受试者体成分得到改善，脂肪减少量与GLP-1药物在三个月后的效果相似，且没有出现肌肉流失。公司正在积极筹备II期临床试验，评估WVE-007作为单药疗法和与肠促胰岛素类药物联合疗法在高BMI和相关合并症人群中的疗效，以及作为肠促胰岛素治疗后的维持疗法。 ◼INLIGHT临床试验为针对超重或肥胖的健康人群进行的一项随机、双盲、安慰剂对照（3:1）I期临床试验，受试者为超重或肥胖的健康个体，BMI介于28至35kg/m²之间，HbA1c低于5.9%，该研究不涉及任何饮食或运动方面的干预。 WVE-007的II期临床开发计划 Wave：I期低剂量组数据显示，WVE-007减脂效果积极且无肌肉流失 ◼INLIGHT试验的剂量递增研究正在进行中，240 mg（n=32）、400 mg（n=32）和600 mg（n=32）组的受试