创新药周报20251214：下一代减重疗法多项临床数据读出

下一代减重疗法多项临床数据读出 2025-12-14 联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com联系人吴昱爽邮箱：wuyushuang@hcyjs.com 证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 第一部分 本周创新药重点关注01 国内创新药回顾全球新药速递0203 下一代减重疗法：多个创新方向迎来新进展 ◼GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）已成为代谢性疾病治疗领域现象级的革命性靶点，在糖尿病和肥胖症两大适应症上展现出杰出的临床价值与商业潜力，2025年前三季度，已上市的主流GLP-1RA药物全球销售额已突破544亿美元，随着肥胖症被WHO正式列为慢性疾病、患者认知度提升以及适应症拓展至NASH、心血管保护等领域，市场天花板仍在持续抬升。 ◼下一代减重疗法的创新方向：口服小分子、超长效改善患者用药体验，多靶点激动剂提升疗效，减脂不减肌优化减重质量。过去一周内，多个创新方向迎来新进展，下一代减重产品多个管线临床数据密集读出： ◼口服GLP-1RA小分子： ✓2025年12月8日，歌礼制药发布ASC30 II期临床13周数据，安慰剂校正后减重7.7%且胃肠道耐受佳。✓2025年12月8日，硕迪生物发布GSBR-1290 II期临床36周数据，240 mg组36周安慰剂校正后减重15.3%，计划2026年年中启动III期。✓2025年12月9日，复星医药控股子公司药友制药将小分子GLP-1R激动剂（包括YP05002）授权给辉瑞，首付款1.5亿美元，里程碑付款高至19.35亿美元。 ✓2025年12月11日，礼来宣布GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂retatrutide首个III期成功，显著减重并缓解骨关节炎疼痛：在肥胖或超重且患有膝骨关节炎（无糖尿病）的成人患者中，最高剂量组68周时减重28.7%（安慰剂减重2.1%），并使WOMAC疼痛评分降低4.4分（-74.3%）（安慰剂降低2.4分，-40.3%）。 ◼核酸疗法： ✓2025年12月8日，Wave Life Sciences发布其靶向INHBE的GalNAc-siRNA疗法WVE-007（有望每年给药一次或两次）首次人体临床试验中最低治疗剂量组单次给药的积极中期数据，12周时减脂效果积极且无肌肉流失：内脏脂肪减少9.4%，全身脂肪减少4.5%，瘦体重增加3.2%。该研究不涉及任何饮食或运动方面的干预。 口服小分子GLP-1RA：辉瑞分子骨架or礼来分子骨架 ◼礼来和辉瑞是第一批通过BD合作切入口服小分子GLP-1RA赛道的玩家。2018年9月，礼来从中外制药获得orforglipron（旧名OWL833）全球开发和商业化权利，并向中外制药支付5000万美元的预付款和里程碑付款；分子成功商业化后，中外制药还有资格获得特许权使用费。2019年，辉瑞与Sosei合作的lotiglipron进入I期临床；23年6月，辉瑞宣布因肝毒性停止对lotiglipron的研发。然而，辉瑞并未放弃口服GLP-1RA，转而继续推进自研的danuglipron。 ◼除了礼来和辉瑞，口服小分子GLP-1RA颠覆性的创新和巨大的市场潜力吸引了国内外一批公司争相布局，但从这些公司公开发表的专利来看，几乎都是在orforglipron以及danuglipron的结构上进行改造以规避专利。礼来的分子结构较为复杂，进行布局的公司较少；而danuglipron结构则相对简单，成为多数公司的改造对象。然而，danuglipron安全性存在一定问题。2023年12月，辉瑞就曾宣布因肝毒性停止danuglipron每日两次给药的临床探索，并将未来研发的重点放在每日一次缓释制剂上。2025年4月，因潜在肝损伤，辉瑞经过综合评估最终宣布终止对danuglipron项目的开发。因此，能否保留danuglipron的有效性并规避安全性隐患，将成为辉瑞骨架followers的核心看点。 歌礼：GLP-1RA ASC30可口服/长效皮下注射 ◼目前ASC30是唯一一款即可以口服，又可以超长效皮下注射的小分子GLP-1药物。ASC30片剂的药代动力学数据显示，ASC30 PK与剂量呈正比，半衰期达到60h，而在单剂量下，orforglipron则为35h。ASC30 60h小时的半衰期意味着有望进一步降低给药频率，甚至有可能做成一周一次口服片剂。ASC30注射剂Ib期试验中，研究了三种超长效皮下注射制剂单次注射的半衰期，其中一种制剂在接受单次皮下注射的肥胖症患者中显示出36天的半衰期，支持每月一次或更低频率给药。 ◼2025年2月19日，歌礼发布每日一次口服ASC30片剂多剂量递增（MAD）28天疗效数据：队列2（每周剂量递增为2、10、20和40mg）肥胖症患者体重相对基线平均下降6.3%。队列1（每周剂量递增为2mg、5mg、10mg和20mg）肥胖症患者体重相对基线平均下降4.3%。而服用安慰剂28天后，肥胖症患者体重相对基线平均下降0.1%。 ◼在ASC30片的耐受性与同类小分子一致或者更好。在单剂量递增（SAD）研究中，其2 mg和5 mg组受试者呕吐反应均为0%；而在非头对头SAD试验中，orforglipron3 mg时呕吐反应为50%，在6 mg时为67%。 歌礼：ASC3013周安慰剂校正后减重7.7%且胃肠道耐受佳 ◼2025年12月8日，歌礼制药宣布其口服小分子GLP-1RA ASC30治疗肥胖症的13周II期研究（NCT07002905）取得积极的顶线结果。该研究在美国多个中心开展，共入组125名肥胖受试者或伴有至少一种体重相关合并症的超重受试者（基线平均体重和BMI分别为107.3 kg和38.6 kg/m²）。第13周时，三个剂量组与安慰剂相比均达到了主要终点，显示出具有统计学显著性和临床意义的体重下降。公司计划在2026年第一季度向FDA递交这些数据及申请II期临床试验结束会议。 ◼第13周时，每日一次ASC30片的经安慰剂校正后的平均体重下降呈剂量依赖性，20/40/60 mg组体重下降分别达5.4%、7.0%和7.7%。未观察到减重平台期。60mg剂量组中，80.0%受试者体重下降≥5%（安慰剂组4.2%）；45.0%受试者体重下降≥7%（安慰剂组4.2%）。此外，ASC30也达到了次要和探索性终点，在所有剂量组中均降低了多项已知的心血管风险标志物，包括总胆固醇、LDL-C、甘油三酯以及收缩压和舒张压。在稳态下，ASC30的血药浓度随剂量增加而增加。 ◼每周滴定直至目标剂量的ASC30的呕吐发生率约为已公布的每周滴定的orforglipron中观察到的呕吐发生率的一半，鉴于将GLP-1激动剂类药物从每周滴定放缓至每四周滴定后，其胃肠道耐受性有显著改善，公司预期ASC30片在III期研究中每四周滴定时，其胃肠道耐受性将得到进一步提升。所有胃肠道AE均为1级和2级，且大部分发生在剂量滴定期间。未发现任何≥3级AE，也未发现任何与药物相关的SAE。因AE导致的总体停药率为4.8%。20/40/60 mg组中，ASC30片因AE导致的停药率分别为7.3%、7.5和0.0%（安慰剂组0.0%）。导致停药的AE仅为胃肠道AE（恶心、呕吐和便秘）。未观察到肝脏安全性信号，且ALT、AST或总胆红素水平未有升高。此外，实验室检查、生命体征、心电图和体格检查均未发现异常。 硕迪：240 mg组36周安慰剂校正后减重15.3% ◼2025年12月8日，硕迪生物宣布了aleniglipron（GSBR-1290）治疗肥胖和/或超重且至少伴有一种体重相关合并症患者的ACCESS临床项目的积极顶线数据，这些积极结果共同支持aleniglipron进入III期临床开发阶段。 ◼ACCESS研究的36周数据（起始剂量为5 mg，4周滴定至45/90/120 mg QD）：该项IIb期研究共招募了230名肥胖（BMI≥30 kg/m²）或超重（BMI≥27 kg/m²）且至少伴有一种与体重相关的合并症的成年受试者，按3:1的比例随机分组，结果显示，36周时120 mg组安慰剂校正后平均体重减轻11.3%（27.3磅，p<0.0001）。安全性方面，aleniglipron的耐受性特征与GLP-1RA类药物一致，并且具有良好的脱靶安全性。所有治疗组的因AE导致的停药率为10.4%。 ◼ACCESS II研究的36周数据（起始剂量为5 mg，4周滴定至120/180/240 mg QD）：该研究旨在评估两种更高剂量aleniglipron的效果，共招募了85名受试者，这项为期44周的研究仍在进行中，此次公布36周分析数据。36周时三个剂量组与安慰剂组相比均达到统计学显著性，其中240 mg剂量组安慰剂校正平均体重减轻高达15.3%（35.5磅，p<0.0001）。安全性方面，240 mg每日一次给药的情况下，aleniglipron的耐受性特征与GLP-1RA类药物一致，最常见AE为胃肠道相关AE，滴定阶段最常见的两种AE是恶心和呕吐。 ACCESS研究安全性数据 ACCESS研究有效性数据 硕迪：26年年中启动III期，计划降低起始剂量以改善耐受性 ◼身体成分研究（起始剂量为2.5 mg，4周滴定至120 mg QD）：该项随机、安慰剂对照研究招募了71名成年参与者，旨在评估aleniglipron（最高剂量120 mg）在40周评估期内对体脂减少的影响。在中位随访时间约为10周后，使用2.5 mg的较低起始剂量显著提高了耐受性，且在2.5 mg起始剂量或随后的5 mg剂量下均未观察到因AE导致的治疗中断。 ◼ACCESS OLE研究： ✓在为期36周的ACCESS临床试验随机对照阶段结束后，大多数符合条件的ACCESS参与者都参与了ACCESS OLE研究。对正在进行的OLE研究进行的初步分析表明，所有剂量组的参与者体重持续下降直至第44周，且没有出现体重下降停滞的迹象。✓在ACCESS OLE研究中，最初双盲阶段接受安慰剂的参与者转而服用aleniglipron，起始剂量为2.5 mg，并每月逐步增加剂量，直至达到目标剂量120 mg。该组参与者接受治疗8周后的初步数据显示，与ACCESS和ACCESS II研究中5 mg起始剂量相比，2.5 mg的起始剂量显著提高了耐受性，且在2.5 mg或后续5 mg剂量下均未出现因AE导致治疗中断的情况。这一观察结果与身体成分研究的结果一致。 系列临床试验结果总结 ◼来自ACCESS、ACCESS II、身体成分研究和ACCESS OLE研究的数据为推进aleniglipron进入III期临床开发奠定了坚实的基础。公司计划于2026年上半年向FDA申请召开B类II期临床试验结束会议，以最终确定III期临床试验方案。目前设计的方案起始剂量为2.5 mg，旨在评估高达240mg的多个剂量。公司预计将于2026年年中启动III期临床试验项目。 复星医药：GLP-1RA总金额19.35亿授权辉瑞 ◼2025年12月9日，复星医药宣布其控股子公司药友制药、复星医药产业与辉瑞共同签订《许可协议》，由药友制药就口服小分子GLP-1R激动剂（包括YP05002）及含有该活性成分的产品授予辉瑞全球独家权益。根据协议条款，药友制药将完成YP05002于澳大利亚的I期临床试验，并授予辉瑞在全球范围内进一步开发、生产和商业化的独家许可。药友制药将获得1.5亿美元的首付款、高至19.35亿美元的里程碑付款以及产品获批销售后的分层特许权使用费。 礼来：GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂retatrutide ◼肠促胰岛素，例如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性