创新药周报：口服FXIa抑制剂asundexian预防脑卒中复发III期成功

口服FXIa抑制剂asundexian预防脑卒中复发III期成功2025-11-30 联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com联系人吴昱爽邮箱：wuyushuang@hcyjs.com 证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 第一部分 本周创新药重点关注01 国内创新药回顾全球新药速递0203 靶向FXI的新一代抗凝剂：降低出血风险 华法林等维生素K拮抗剂（VKAs）和肝素是第一代广泛应用的抗凝药物。自2010年以来，直接口服抗凝剂（DOACs）的出现使一领域发生了重大转变，包括阿哌沙班、达比加群、依度沙班和利伐沙班（作用靶点为FXa）以及达比加群(作用靶点为FIIa)。DOACs较于VKAs具有起效和抑制作用更快、剂量固定、与药物及食物的相互作用较少以及无需实验室监测等优势，已成为多数适应症的首选治疗方案，但DOACs在血栓预防方面仍存在局限性，且治疗过程中仍会引发出血（主要为胃肠道出血）。┃ 凝血途径包括内源性、外源性以及下游共同通路：1）内源性凝血途径包含活化的FXII和FXI，在钙离子存在下，FIX转化为其活化形式FIXa，当与FVIIIa、钙离子及血管/细胞表面的磷脂结合时，凝血酶原复合物将凝血酶原（FII）转化为凝血酶（FIIa），进而将纤维蛋白原（FI）转化为纤维蛋白（FIa），纤维蛋白为止血凝块和病理性血栓的主要成分。2）外源凝血途径则发生于血管损伤后，暴露的组织因子（TF）将FVII转化为VIIa，进而将FX转化为FXa（与内源途径共用）。病理性血栓可通过内源性、外源性两条主要通路触发。 抗凝剂药物开发需要预防血栓形成而不损害止血功能，因此内源性通路成为开发更安全抗凝剂的理想靶点。FXI在病理性血栓形成中起着重要作用，而在止血中作用较为有限，靶向FXI的新型抗凝药物旨在将止血与血栓分离，与传统抗凝药物相比出血风险更低。 靶向FXI的新一代抗凝剂：潜在适应症广泛 目前的SoC抗凝疗法 针对凝血FXI的药物未来潜在适应症多样： 大型骨科手术中预防静脉血栓栓塞（VTE）：新型抗凝剂的临床研发一般首先选择接受关节置换手术的患者，如全膝关节置换术（TKA）。该手术伴随较高的术后VTE风险，尤其易引发无症状深静脉血栓（DVT），此类病变可通过常规静脉造影技术轻松检测。因此，该手术场景成为评估新型抗凝剂抗血栓效果的理想平台，既可与活性对照药物如低分子量肝素（LMWH）或DOACs进行疗效对照，又能探究剂量-反应关系。待不同剂量下的疗效与安全性数据确立后，后续研究即可拓展至其他适应症领域。 房颤患者的卒中预防：DOACs是该疾病的常用药物，与VKAs相比其颅内出血风险要低得多，但仍可能发生颅内和颅外出血事件，此外心脑血管事件的残余风险依然存在。 肿瘤相关VTE的预防与治疗：肿瘤与VTE风险增加相关，VTE是癌症人群中常见的发病和死亡率原因。由于DOACs至少同样有效且无需每日注射，DOACs正取代LMWH成为癌症相关VTE的首选治疗方法。 急性冠状动脉综合征（ACS）复发预防：ACS患者的标准治疗方案为阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂的双联抗血小板治疗（DAPT）。但DAPT治疗下这些患者的缺血性事件复发风险仍居高不下。ACS后血栓持续生成可能是导致这些事件的因素，表明此类患者需要长期抗凝治疗。 非心源性卒中的复发预防：标准疗法为抗血小板治疗，复发风险高。 FXI靶向疗法类型多样 FXI是FXIa的酶原，FXIa是一种具有凝血功能的丝氨酸蛋白酶，主要在肝脏中生物合成，胰腺和肾小管中也有少量的合成。 苹果结构域负责与大分子的相互作用：高分子量激肽原结合于A1/A2区；凝血酶结合于A1区；血小板糖蛋白Ib（GPIb）、FIX及硫酸糖类结合于A3区；FXIIa结合于A4区。 催化结构域：催化域的活性位点包含八个亚位点，其中S1′、S2′、S3′和S4′亚位点对应于裂解键的C端侧，而S1、S2、S3和S4亚位点则代表裂解键的N端侧。人源FXIa中对底物结合起关键作用的重要亚位点是S1。 拜尔：口服FXIa抑制剂asundexian预防脑卒中复发III期成功 FXIa是凝血通路中的蛋白质，在止血与血栓形成中发挥不同作用。FXIa在形成止血栓以封闭血管损伤部位渗漏方面作用较小，但被认为参与病理性血栓形成及血管阻塞形成。每日一次口服在研药物asundexian作为FXIa直接抑制剂，理论上可减少导致血管狭窄或阻塞的血栓形成，且不会显著增加大出血风险。该药物目前正作为潜在治疗方案评估其在血栓预防领域的应用价值。 全球每年约有1200万人罹患脑卒中，其中20%-30%为复发性脑卒中。尽管现在已经有一些脑卒中的复发预防方案，但复发风险仍居高不下，五分之一的脑卒中幸存者将在五年内再次发病。脑卒中位列全球第二大死因，复发性缺血性脑卒中往往比初次发病更易导致残疾且死亡风险更高。 2025年11月23日，拜耳宣布其在研口服FXIa抑制剂asundexian在全球III期OCEANIC-STROKE研究中取得积极顶线结果，该研究达到了主要疗效和安全性终点，成为首个成功完成的FXIa抑制剂III期临床研究。对于非心源性栓塞性缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作后患者，asundexian（50mg QD）联合抗血小板治疗与安慰剂相比显著降低了缺血性卒中风险。在联合抗血小板治疗的情况下，asundexian组未见国际血栓与止血学（ISTH）定义的重大出血风险增加。 asundexian的作用机制 拜尔：asundexian用于AF适应症头对头阿哌沙班III期失败 2023年11月19日，拜耳宣布终止OCEANIC-AF试验，这一国际性、双盲、III期临床研究旨在比较asundexian与阿哌沙班在有脑卒中风险的房颤患者中的效果。此决定基于该研究的独立数据监察委员会（IDMC）的建议，委员会在持续监测中发现asundexian的疗效劣于对照组。这一结果提示，对于此适应症，可能需要近乎完全抑制FXIa活性。 该试验纳入高危房颤患者，以1:1的比例随机分配接受asundexian（50 mg QD）或标准剂量阿哌沙班治疗，主要疗效目标是确定asundexian在预防卒中或全身性栓塞方面是否至少不劣于阿哌沙班，主要安全性目标是确定asundexian在预防大出血事件方面是否优于阿哌沙班。共有14,810例随机分组的患者纳入意向性治疗分析，患者平均年龄为73.9±7.7岁，35.2%为女性，18.6%患有慢性肾脏病，18.2%曾发生过卒中或短暂性脑缺血发作，16.8%接受口服抗凝治疗不超过6周，平均CHA2DS2-VASc评分（范围0至9分，评分越高表示卒中风险越大）为4.3±1.3分。数据显示，接受asundexian治疗的患者中有98例（1.3%）发生卒中或全身性栓塞，接受阿哌沙班治疗的患者中有26例（0.4%）发生卒中或全身性栓塞（HR=3.79；95%CI：2.46-5.83）。接受asundexian治疗的患者中有17例（0.2%）发生大出血，接受阿哌沙班治疗的患者中有53例（0.7%）发生大出血（HR=0.32；95%CI：0.18-0.55）。两组患者发生不良事件的概率相似。 2025年3月OCEANIC-AF亚组分析结果发布，与口服抗凝药经治的房颤患者相比，口服抗凝药初治患者使用asundexian治疗后发生卒中或全身性栓塞的风险明显降低，背后的机制尚不清楚，需进一步研究。 ┃OCEANIC-AF的有效性数据 BMS/强生：口服FXIa抑制剂milvexian首个III期失败 2025年11月14日，BMS与强生公司今日联合宣布，决定终止III期LibrexiaACS试验。该试验旨在评估近期发生急性冠状动脉综合征（ACS）事件的患者在标准治疗（常规抗血小板治疗）基础上加用milvexian的疗效和安全性。此项决定是基于独立数据监测委员会（IDMC）进行的预设中期分析结果，该分析认为试验不太可能达到主要疗效终点。 Milvexian是一种研究性口服高选择性FXIa抑制剂，属于在研新型抗凝疗法，旨在预防有害血栓形成（血栓症），同时保留正常的凝血过程（止血），因此，milvexian可能在不显著增加出血风险的前提下，减少因有害血栓形成导致的主要心血管事件。ACS是指因血栓等原因导致心肌血液供应突然减少的一系列病症的总称，包括心肌梗死（即心脏病发作）和不稳定型心绞痛（表现为静息或轻微活动时突然发作的严重胸痛）。全球每年有超过700万人被诊断为ACS。在首次事件发生后的一年内，心肌梗死、缺血性卒中和心血管死亡等复发性心血管事件的风险仍高达5%以上。尽管抗血栓治疗取得了进展，但由于潜在的出血风险，抗凝治疗与抗血小板治疗联合使用并不常见，导致许多ACS患者面临血栓事件的威胁。 Milvexian目前正在III期Librexia项目中研究其预防主要血栓性疾病的效果，这是迄今为止最全面的FXIa临床开发项目，由强生公司与BMS合作执行，包含三项III期研究，覆盖超过50,000名患者，适应症包括减少急性冠状动脉综合征事件（LibrexiaACS）、房颤患者的卒中预防（LibrexiaAF）以及急性缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作后的卒中预防（LibrexiaSTROKE）。基于可靠的II期数据，Librexia项目旨在评估某些本应接受治疗但因潜在出血风险而未治疗的患者群体的获益-风险特征。该项目经过设计并具备统计效力，有望超越当前标准治疗，帮助改善特定血栓性疾病患者的预后。 IDMC建议LibrexiaAF和LibrexiaSTROKE试验按计划继续推进，预计在2026年获得顶线数据。 诺华：31亿美元收购Anthos获得abelacimab，AF适应症已进入III期 Anthos Therapeutics由黑石生命科学与诺华于2019年创立，诺华向Anthos授权FXI抑制剂abelacimab同时保留Anthos的少数股权，黑石为Anthos提供2.5亿美元融资。2025年4月，诺华已完成对Anthos的收购并重新获得abelacimab，交易金额高达31亿美元，其中包括9.25亿美元的预付款以及潜在里程碑付款。 TKA后预防VTE的II期试验的有效性数据 Abelacimab是一种高度特异性的全人源单克隆抗体，可与FXI紧密结合，阻断其活化并防止其转化为活化形式FXIa。Abelacimab于2022年7月获得FDA快速通道认证，用于治疗与肿瘤相关的血栓；2022年9月，abelacimab获得了预防房颤患者卒中和全身性栓塞的快速通道认证。该药物目前处于III期临床开发阶段，主要适应症为预防房颤患者卒中和全身性栓塞（LILAC-TIMI 76），此外还有两项针对肿瘤相关血栓患者的研究（ASTER和MAGNOLIA）。这些试验的数据预计将于2026年下半年公布。 2021年发表于《新英格兰医学杂志》的一项II期POC试验表明，在TKA术后单次给药abelacimab与常用抗凝剂依诺肝素相比可将VTE发生率降低约80%。412名参与者被随机分配至三组：一组术后接受单次abelacimab（30/75/150 mg IV），另一组接受盲法处理，阳性对照组则采用开放标签标准治疗方案，即术后约10天接受依诺肝素（40 mg QD SC）。主要复合疗效终点（含术侧下肢静脉造影检测到的DVT及确诊的症状性VTE事件）发生率分别为：150mg组4%、75mg组5%、30mg组13%，而依诺肝素组达22%。75/150 mg组均在统计学上显著优于依诺肝素（p<0.001），而30 mg组则具有非劣效性。