自免行业报告（二）：PROTAC实现“0-1”突破，看好自免口服破局潜力

行业投资评级：强大于市|维持 中邮证券研究所医药团队 盛丽华（首席分析师）SAC编号：S1340525060001徐智敏（分析师）SAC编号：S1340525100003 投资要点 前言：下一个自免领域的blockbuster的潜在分子在于理解现有疗法下自免领域亟待解决的未满足需求是什么。 系列报告二，我们对目前新兴的分子形式PROTAC进行探讨。报告主要从以下角度出发：1)PROTAC在免疫中的机制优势；2）在疾病领域中解决的切实需求是什么？3）行业的格局和门槛，更应关注哪些资产？ PROTAC具备极好的机制优势，但是客观而言发展仍处早期，肿瘤依旧为主导疗法。 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）的作用机制是通过一种双功能小分子，把需要降解的目标蛋白与细胞内的E3 泛素连接酶拉近，进而利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）将目标蛋白标记并降解，理论上具备靶向“不可成药”蛋白、克服耐药性问题、高选择性与低剂量等差异化优势。当前约80%的临床PROTAC针对癌症。我们认为PROTAC整体行业的技术相对而言处于早期的阶段，在于目前进展最快的分子结构设计普遍以商业化效率为先（如ARV-471），意味着本身存在的迭代空间大，这也可以部分解释其在最终3期中疗效不尽如人意。 自免PROTAC有别于肿瘤市场之处在于其打开口服疗法市场的潜力。 肿瘤领域靶点开发明晰同时意味着竞争更为激烈，而自免的口服药物市场目前仍处于偏蓝海，尤其系皮肤科药物市场口服分子具备爆发潜力。参考Nature Reviews，2023年银屑病整体市场为270亿美金，其中口服药物为25亿美金，仅占9%。参考武田对于美国银屑病市场的估计，在2034年左右，口服药物有望提升至33%的市占率。而PROTAC具备能解决供需错配的核心矛盾的潜力——biologicals-like的疗效和安全性。 技术门槛+执行效率系当下需考量的关键要素。 技术门槛：我们认为要有效发挥PROTAC最大的优势需基于经过充分临床和遗传验证的通路，且聚焦在任何其他技术都未能完全成药或根本无法成药的靶点。而为难以成药的蛋白质寻找配体，需要业界顶尖的能力。我们认为行业目前并没有出现“百花齐放”的繁荣场面很大程度归因于拥有顶尖开发能力的公司仍属少数。执行效率：受限于技术，靶点的选择少导致早期竞争激烈，因此企业的临床开发的执行效率将会发挥重大作用。 相关标的：百济神州、恒瑞医药、海思科、石药集团、先声药业。 风险提示：研发失败风险、行业竞争加剧风险、地缘政治风险、政策变动风险 二四一三 RROTAC的作用机制与应用潜力 PROTAC实现“0-1”突破，看好自免口服破局潜力 目录 相关标的 风险提示 RROTAC的作用机制与应用潜力 PROTAC机制：事件驱动诱导降解 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）的作用机制是通过一种双功能小分子，把需要降解的目标蛋白与细胞内的E3 泛素连接酶拉近，进而利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）将目标蛋白标记并降解。 应用的优势潜力 凭借机制上的优势，PROTAC有望解决的关键问题：靶向“不可成药”蛋白：传统小分子抑制剂依赖活性位点结 合，但许多疾病相关蛋白（如转录因子、支架蛋白）缺乏此类位点，难以被靶向。PROTAC 通过泛素-蛋白酶体系统降解目标蛋白，无需直接抑制其功能，从而扩展了可靶向的蛋白范围。例如：靶向雌激素受体（ER）的 ARV-471 和靶向雄激素受体（AR）的 ARV-110 已进入临床试验，用于治疗乳腺癌和前列腺癌。克服耐药性问题:传统抑制剂可能因靶点突变或表达上调而失 效，而 PROTAC 通过降解蛋白本身，可减少因靶点变异导致的耐药性。 高选择性与低剂量优势:PROTAC 具有催化特性，单个分子可降解多个目标蛋白，因此所需剂量较低，且通过合理设计可实现高选择性。拓展治疗领域:除肿瘤外，PROTAC 在神经退行性疾病（如靶 向Tau蛋白）、自身免疫病及病毒感染等领域展现潜力。从疾病领域来看：肿瘤依旧占据主导，当前约80%的临床PROTAC针对 癌症，预计系致癌蛋白靶点明确且临床需求迫切。同时逐步拓展非肿瘤领域：自免疾病通过降解炎症关键蛋白（如IRAK4、BTK）调控免疫反应；神经退行性疾病：利用 PROTAC 降解致病蛋白（如Tau、LRRK2）是新兴方向，目前多处于临床前或早期临床 核心优势（对比传统小分子抑制剂）降解而非抑制 POI：可阻断蛋白所有功能（如支架作用），模拟基因敲除，且起效更快（减少细胞代偿）； 事件驱动药理学：无需化学计量结合，如靶向BET蛋白的PROTAC与VHL亲和力为603 nM，却能以10-30nM的DC50降解Brd4；靶向“不可成药”靶点且配体可结合非活性位点（如EGFR L858R降解剂CFT8919结合变构位点，选择性降解突变体）；高选择性：因三元复合物协同作用，仅降解目标蛋白。关键挑战 分子复杂性：尺寸大于传统小分子，影响合成与药代； Hook效应：高浓度时 PROTAC 优先形成 POI-PROTAC 或 E3-PROTAC 二元复合物，抑制三元复合物形成（如右下图， 高浓度降解效率下降）；需精准设计连接子：维持两配体同时结合靶标。 7资料来源：Biochemical Journal (2025) 482 921–937，中邮证券研究所 近年PROTAC赛道BD代表性交易 从2020年到2025年，PROTAC赛道的BD交易规模显著上升，涉及Sanofi、Pfizer、Eli Lilly、Bayer、Roche、Novartis等大型药企。 PROTAC临床管线总览（1） PROTAC临床管线总览（2） PROTAC实现“0-1”突破，看好自免口服潜力 2.1 ARV-471临床回顾：成与败后对行业的折射是什么？2.2 PROTAC有望释放自免口服的潜力，关注新靶点资产进展 2.1 ARV-471回顾：概念得到验证，但疗效数据衰减 PROTAC的成药已被验证，并即将迎来首个获批上市的药物——ARV-471。ARV-471由Arvinas和辉瑞公司联合开发，并已向美国FDA提交了上市申请，有望成为全球首款获批的PROTAC药物。 ARV-471的2期疗效惊艳，然而据公司公告，其3期试验在全人群中未做出显著性差异，但在ESR1突变人群依旧展现了出色的疗效获益 基于3期的数据，辉瑞和Arvinas计划将ARV-471的商业化权利转让，预计系由于最终获批适应症人群存在ESR1突变的限制，导致其潜在的药物市场相对更小。 2.1 ARV-471回顾：2期临床有效性数据亮眼 ARV-471的2期疗效惊艳：2期的CBR和PFS明显优于同线疗法（艾拉司群、氟维司群），而从纳入病人的基线水平来看，比其他疗法甚至略差一些。因此，ARV-471的三期VERITAC-2试验被给予厚望。 2.1 ARV-471回顾：3期患者基线，ESR1占43% 2.1 ARV-471回顾：3期ITT人群未达到首要终点 2.1 ARV-471回顾：ESR1基因突变患者中获益显著 对于携带ESR1基因突变的患者（这类患者通常对标准内分泌治疗耐药），ARV-471相比标准药物氟维司群展现出了显著优势。其中位无进展生存期延长至5个月，是氟维司群组（2.1个月）的两倍多，并将疾病进展或死亡风险降低了43% 2.1 ARV-471回顾：TRAE发生率略高但整体可控 在整体人群中，ARV-471总体耐受性尚可，治疗中断和剂量降低的发生率较低，且大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1/2级。与Fulvestrant相比，ARV-471的任何级别治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率更高（87% vs 81%），但严重不良事件（≥3级）、导致治疗中断和剂量降低的事件发生率虽有差异，整体仍处于可管理范围 2.1 ARV-471回顾：市场聚焦ESR1突变2L治疗 美国每年约有2万名 ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者需要2L+（二线及以上）治疗，存在未被满足的医疗需求。对比来看，现有口服 SERDs（选择性雌激素受体下调剂）在临床试验中仅能带来不足 2 个月的 mPFS 提升，疗效有限，此外口服 SERDs 常出现胃肠道（GI）相关不良事件，这些不良事件会对患者的日常生活产生负面影响。辉瑞和Arvinas公告声明中宣布已共同同意将Vepdegestrant的商业化权利转授给第三方。 资料来源： Arvinas演示材料，中邮证券研究所 2.1 折射：ARV-471是效率为先的产物，仍有迭代空间 整体来看，我们认为PROTAC的机制优越性其实亦被自身存在的如生物利用度不高，分子量过大等性质从而极大影响力成药性。究其原因，我们认为系由于PROTAC技术尚未真正实现breakthrough性的发展，更多是依赖于领头羊在新靶点中的尝试，前期的积极结果引发了新的研发热潮。换言之，我们认为PROTAC整体行业的技术相对而言处于早期的阶段。从PROTAC蛋白降解剂模块设计的三部分来看：靶 蛋白配体、E3连接酶配体、连接子目前成药/进展最快的分子往往是商业化效率为先的结果：•1）靶蛋白配体：ARV-471和ARV-766 结构分别源自于Tamoxifen和(+)-JQ-1（晶体结构均已知）； •2）E3酶配体：原则上需要通过E3连接酶试剂盒的确定靶细胞中E3连接酶的丰度，但商业化的设计只是选择经济易得的CRBN和VHL配体分子;•3)Linker的设计目前没有成熟的方案，存在迭代空间。 2.2 在现有背景下，自免领域PROTAC仍值得关注 客观来看，行业内尚未迎来新的技术拐点，而领域的边际变化系由靶点带动的——领先的企业在新靶点的探索上做出了亮眼的疗效数据，进而带动新的一波研发关注与热潮。 但有别于肿瘤领域，我们认为自免的PROTAC依旧值得关注，其核心原因在于自免的口服药物市场目前仍处于偏蓝海，尤其系皮肤科药物市场口服分子具备爆发潜力。市场潜力：自免的口服药物市场有多大？参考Nature Reviews，2023年银屑病整体市场为270亿美金，其中口服 药物为25亿美金，仅占9%。参考武田对于美国银屑病市场的估计，在2034年左右，口服药物有望提升至33%的市占率。我们认为PROTAC具备能解决供需错配的潜力，核心原因在于PROTAC展现了biologicals-like的疗效和安全性。 2.2 自免口服市场潜力有多大？ 口服需求庞大不容小觑。以海外的银屑病/IBD来看，仍有50~70%患者（~500万人）未接受先进疗法。更重要的是，在已经接收注射性药物的患者中有75%愿意切换至口服药物。而这一前提是口服药物具备和现有疗法类似的安全性和有效性。 口服药物市场规模存在爆发潜力。以银屑病为例，2023年银屑病整体市场为270亿美金，其中口服药物为25亿美金，仅占9%。参考武田和PTGX的市场规模预测，预计在2030年后，整体市场增长为301亿美金，其中口服药物增长至99亿美金，占比提升至33%。 同样的，我们认为皮肤科领域的AD/CSU/PN处境类似，如果供给端出现一款媲美Dupi的口服药物，亦有望分享Th2型疾病高患者基数的大市场。而在IBD领域，现有疗法缓解率仍有极大的改善空间，而乌帕替尼作为口服药物已获批IBD，增长迅速，口服分子的潜力亦可见一斑。 资料来源：Takeda官网，中邮证券研究所 2.2 自免PROTAC研发格局 2.2 自免PROTAC（一）：STAT6 STAT6是IL-4/IL-13信号通路中不可或缺的转录因子，也是过敏性疾病中Th2炎症的核心驱动因子。研究发现，人类STAT6的多种功能获得性突变会导致严重的过敏性疾病。度普利尤单抗（Dupilumab）是一种注射用单克隆抗体，可通过阻断IL-4/IL-13信号通路，已成为多种疾病的获批疗法