2025ESMO重点研究讲解

伍秋望2025-10-30 改变临床实践的突破性研究 KEYNOTE-B96(LBA3)——免疫治疗可用于卵巢癌的标志性研究DESTINY-Breast05(LBA1)——德曲妥珠单抗辅助治疗早期乳腺癌FLAURA2(LBA77)——哪些NSCLC患者一线治疗需要联合化疗DYNAMIC-III(LBA9)——精准医疗还在期待更好的预测性生物标志物 KEYNOTE-B96—免疫治疗可用于卵巢癌的标志性研究 KEYNOTE-B96——实验设计 KEYNOTE-B96——首次中期分析时PD-L1阳性人群的PFS结果 KEYNOTE-B96——首次中期分析师的ITT人群PFS结果 KEYNOTE-B96——首次中期分析时PD-L1阳性和ITT人群的亚组分析 KEYNOTE-B96——第二次中期分析时PD-L1阳性和ITT人群的PFS结果 KEYNOTE-B96——第二次中期分析时PD-L1阳性人群的OS结果 ●卵巢癌是否可以使用免疫治疗(特指当下的免疫检查点抑制剂)？•此前多项III期临床失败，包括ANITA(阿替利珠单抗)、IMagyn050(阿替利珠单抗)、JAVELIN Ovarian200(Avelumab(阿维鲁单抗), PD-L1)和JAVELIN Ovarian100(Avelumab, PD-L1)。 •半成功：2024年12月20日，GSK宣布III期FIRST-ENGOT-OV44研究阳性 结果：多塔利单抗联合尼拉帕利在一线治疗晚期卵巢癌中获得PFS主要终点阳性结果，但未达到OS的次要终点。 2023年4月5日，阿斯利康公布III期DUO-O研究阳性结果：奥拉帕利+度伐利尤单抗+化疗+贝伐珠单抗组合方案，作为BRCA非突变型晚期卵巢癌一线治疗中获得PFS主要终点阳性结果；但本次ESMO宣布OS失败 KEYNOTE-B96的思考 最有说服力的是帕博利珠单抗本身 2024年12月9日，默沙东宣布III期KEYLYNK-001研究阳性结果：帕博利珠单抗联合化疗，随后使用帕博利珠单抗和奥拉帕利进行维持治疗，作为BRCA非突变型晚期卵巢癌一线治疗中获得PFS主要终点阳性结果，但未达到OS的次要终点。 卵巢癌是否可以使用免疫治疗(特指当下的免疫检查点抑制剂)？ 参考：https://eureka.zhihuiya.com/ai-ls/chat-agent-share/6Lwya_ ●PD-L1的意义？ •从本次B96的结果看，实际上三大结果都是弱阳性结果，无论PD-L1表达人群还是全体人群(我预测整体人群OS也是弱阳性结果)。 具体结果看，PD-L1阳性的结果也不比全人群好很多，应该很难得到：阳性结果是由PD-L1阳性人群所驱动，这么一个结论。 PD-L1是否应该用来筛选患者就成为了难题。 当然，我们依然可以等待主流监管批准，毕竟这是最高证据等级，包括FDA，EMA和NMPA。我估计NMPA会跟FDA相同，不限制PD-L1表达；而EMA可能限制。 改变临床实践的突破性研究 KEYNOTE-B96(LBA3)——免疫治疗可用于卵巢癌的标志性研究DESTINY-Breast05(LBA1)——德曲妥珠单抗辅助治疗早期乳腺癌FLAURA2(LBA77)——哪些NSCLC患者一线治疗需要联合化疗DYNAMIC-III(LBA9)——精准医疗还在期待更好的预测性生物标志物 DESTINY-Breast05——辅助治疗早期高风险复发HER2阳性乳腺癌 DESTINY-Breast05——主要终点浸润性无病生存期(IDFS)阳性 DESTINY-Breast05——关键次要终点DFS(无病生存期)阳性 DESTINY-Breast05——结论 DESTINY-Breast05的思考 ●好药用在前线。这个思路慢慢在多个癌种中获得体现。 包括肺癌，乳腺癌等等。 EGFR敏感突变NSCLC的数据是：约25-40%的患者无法进行二线治疗。 从德曲妥珠单抗的临床试验进展可以看到，从后线到二线再到一线治疗，到早期肿瘤。 ●未来会有比德曲妥珠单抗更好的HER2 ADC，但不会是所有。 国内生物医药的发展速度有目共睹，但我们也需要冷静，以获得更大的成功。 改变临床实践的突破性研究 KEYNOTE-B96(LBA3)——免疫治疗可用于卵巢癌的标志性研究DESTINY-Breast05(LBA1)——德曲妥珠单抗辅助治疗早期乳腺癌FLAURA2(LBA77)——哪些NSCLC患者一线治疗需要联合化疗DYNAMIC-III(LBA9)——精准医疗还在期待更好的预测性生物标志物 FLAURA2——OS阳性结果 FLAURA2——试验设计 FLAURA2——基于基线预后因素的OS亚组分析 FLAURA2——基于基线预后因素的OS亚组分析 FLAURA2——我的讨论 该研究最大的贡献之一是：相对明确什么情况下应该升阶治疗。 对于EGFR敏感突变阳性患者，目前全球范围标准治疗有三个(国内情况略有 不同，但大致情况一样；下述的奥希替尼或可同于三代EGFR-TKI)：奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗，埃万妥单抗联合兰泽替尼。 当年WCLC(2023)发布PFS结果的时候，就曾引起全球研究者的讨论，核心 是： 是否有必要添加化疗在一线治疗中？患者和医生是否接受？ 而现在，OS阳性，基本结论是：无论有多少争议，联合化疗一线治疗将成为 全球标准治疗之一。 而我们要考虑的是，什么时候给患者一线联合化疗会有最大的获益？ 本次ESMO结果给出至少一部分答案。 虽然这些预后差的亚组并非预先指定，但好药用在前线的逻辑既然在，若明确预后较差的群体是哪些，就应该明确下奥希替尼联合化疗是不是好药，从而在一线治疗时候决定用药 改变临床实践的突破性研究 KEYNOTE-B96(LBA3)——免疫治疗可用于卵巢癌的标志性研究DESTINY-Breast05(LBA1)——德曲妥珠单抗辅助治疗早期乳腺癌FLAURA2(LBA77)——哪些NSCLC患者一线治疗需要联合化疗DYNAMIC-III(LBA9)——精准医疗还在期待更好的预测性生物标志物 DYNAMIC-III——局部晚期结直肠癌中基于ctDNA的辅助治疗 DYNAMIC-III——基于生物标志物的升降阶治疗是否合适？ 这是一个阴性结果。 但这个尝试值得所有人关注，即： 精准医学进行到现在，是否能够精准设计患者治疗方案？即真正实现千人千方，还足够有效。 MRD是否到了临床应用的时候？ 如何平衡成本？ 是否应该在更多癌种中应用MRD？ DYNAMIC-III——基于生物标志物的升降阶治疗是否合适？ 2025年10月20日，NEJM发表肌层浸润性膀胱癌的ctDNA指导的辅助治疗，该研究为阳性结果，即ctDNA阳性时，选择阿替利珠单抗辅助治疗有效。 是否治疗升阶风险略小，而降阶治疗还是有点风险呢？ DYNAMIC-III——基于生物标志物的升降阶治疗是否合适？ 在今年ASCO期间登顶NEJM的Camizestrant(AZD9833) III期临床也验证了ctDNA检测升阶治疗的疗效。 Camizestrant联合CDK4/6抑制剂用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线内分泌治疗(ET)期间出现ESR1突变且尚未发生疾病进展的情况。 闪耀ESMO的国产创新药 芦康沙妥珠单抗OptiTROP-Lung04研究(NEJM) 维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗RC48-C016研究(NEJM) GFH375(VS-7375)(胰腺癌KRAS) OptiTROP-Lung04——试验设计 OptiTROP-Lung04——OS结果 OptiTROP-Lung04——ORR, DCR和DOR OptiTROP-Lung04的思考 ●目前EGFR-TKIs后线治疗是全球NSCLC的核心问题之一，在中国问题尤其严重。 目前，原计划用于三代耐药的四代EGFR-TKIs(包括BDTX-1535)难产。 我认为芦康沙妥珠单抗将成为全球范围内EGFR-TKIs耐药的新标准治疗之一。 目前全球证据等级最高的是含埃万妥单抗的方案，但我认为这只是”权宜之计”。 除了芦康沙妥珠单抗，依沃西单抗也是治疗选择之一。 OptiTROP-Lung04的思考 ●从当下TROP2药物应用的现状看，至少三大TROP2 ADC都无需TROP2检测。 从这点看，我们也可相对清楚，大概TROP2表达和疗效无关；正好最近一篇Cancel Cell发表，其摘要就明确：TROP-2表达水平与治疗效果无显著相关性。因此，至少当下检测TROP2必要性有限。 闪耀ESMO的国产创新药 RC48-C016(维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗)——试验设计 RC48-C016的思考 ●该临床让人再次认识到ADC对于治疗方案的革新：可用于HER2 IHC I+/2+/3+。 这个临床结果可能将和德曲妥珠单抗获批于HER2低表达/超低表达乳腺癌一样，重塑HER2阳性这一定义。 根据发表于NEJM的数据，拥有1+及以上的患者占据所有患者的82.6%，意味着多数患者可使用这一一线方案。 RC48-C016的思考——膀胱癌/尿路上皮癌的一线方案值得思考(EV-302) 闪耀ESMO的国产创新药 芦康沙妥珠单抗OptiTROP-Lung04研究(NEJM) 维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗RC48-C016研究(NEJM) GFH375(VS-7375)(胰腺癌KRAS) 该药物在2025 ASCO也曾公布实体瘤数据 GFH375(VS-7375)——万癌之王胰腺癌的希望之一 •在胰腺癌中，超过90%都是PDAC，而这其中97.7%的患者都携带KRAS突变。因此，解决KRAS非常重要。 •目前可用的KRAS抑制剂好几个，但都是针对KRAS G12C，而G12C不是胰腺癌中最主要的突变。 •本次GFH375虽只是早期研究，但目前数据看起来充满希望，无论是ORR还是DCR。且因为是国产药，国内患者的可及性略强。 •目前KRAS G12D靶向药物研发在全球也是热点。包括Zoldonrasib(RMC-9805)、HRS-4642，MRTX1133、AZD0022(UA022)、QLC1101、ASP3082。其中HRS-4642是目前唯一一款进入III期阶段的KRAS G12D药 物。•期待下Daraxonrasib(RMC-6236)，这个泛RAS抑制剂，该药 物最新消息是可能获得FDA的更快批准，一旦三期结果良好。 synapse查询kras g12d相关药物，pcc agent再分析药物 synapse查询kras g12d相关药物，pcc agent再分析药物 synapse查询kras g12d相关药物，pcc agent再分析药物 国内生物医药产业近年非常繁华 •越来越多国产药抗癌药得以出海，包括泽布替尼(首个获得FDA的国产药2019)，西达基奥仑赛(FDA/EMA)，替雷利珠单抗(FDA/EMA)，特瑞普利单抗(FDA/EMA)，呋喹替尼(FDA/EMA)，艾贝格司亭α(FDA)，舒格利单抗(EMA)，恩沙替尼(FDA)，斯鲁利单抗(EMA)，派安普利单抗(FDA)，他雷替尼(FDA)，舒沃替尼(FDA)； •越来越多的国产药被MNC看中，包括最近的IBI363/依沃西单抗/SSGJ-707这些双抗们； •越来越多的药物是在解决MNC们没有解决的问题，而不仅仅是在跟随； •在双抗和ADC领域，国产药是全球领军地位； •我相信国产药会在未来占据更重要的地位。 03 普通人如何参与ESMO等医学盛会 低剂量帕博利珠单抗——试验设计 低剂量帕博利珠单抗——试验基线特征 低剂量帕博利珠单抗——结果：pCR(病理学完全缓解) 免疫治疗从原理上就不依赖剂量，因此，若患者因为免疫毒副作用