高活性药物车间的污染控制设计与案例分享

演讲人：利泰尔药业陈宁（制药业，无锡）2025.09.19 F&SPHARM TECH 目录 第一部分背景知识 •高活药物的相关概念 •现行法规对高活性药物生产的相关要求•高活性药物车间的污染控制设计原则•高活性车间（设备，设施）防护 第二部分高活性车间污染控制设计案例 •生产过程中的设备防护（密闭设备）•生产过程中的空间防护（工艺模块化，压差递度控制）•生产过程中的组织防护（阶段性生产，人员雾淋，隔离清洗，PPE） 高活的概念—什么是高活物料？ •毒性又称生物有害性，一般是指外源化学物质与生命机体接触或进入生物活体体内后，能引起直接或间接损害作用的能力。 •高活性指某种药物成分在极微量的情况下仍具有生物效用；•彻底清洁及防扩散较难。 •高致敏性主要针对青霉素和某些抗生素。 定义： p高选择性和/或有可能导致癌症、基因突变、发育影响或低剂量时的生殖毒性； p或默认为一种药效和毒性未知的新产品或中间体； pAPI的职业接触限值OEL≤10μg/m3空气； p应用于人体时生物活性为150μg/kg体重或低一些（每日治疗剂量为10mg）。 高活的概念—浓度标准实例 n定义： •OEB: OperationalExposure Band职业暴露（接触）等级 n目的： •便于快速简单地理解危害程度；•有效地区分不同密闭级别的产品。 n来源： •OEB分级目前没有国际统一标准，现有标准分别由制药公司、团体、工程咨询公司自行设立。 高活性车间通常是指OEB4-5级的车间 目录 第一部分背景知识 •高活药物的相关概念•现行法规对高活性药物生产的相关要求•高活性药物车间的污染控制设计原则•高活性车间（设备，设施）防护 第二部分高活性车间污染控制设计案例 •生产过程中的设备防护（密闭设备）•生产过程中的空间防护（工艺模块化，压差递度控制）•生产过程中的组织防护（阶段性生产，人员雾淋，隔离清洗，PPE） u《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。 （三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理； u药品共线生产质量管理指南——2023.03.21 4.1.5某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品共线生产 ②对于均为高毒高活多产品特殊情况下需要进行共线生产的，应在生产过程中采取特殊的预防和控制措施，尽可能分阶段生产，使用专用设备、一次性使用技术或密闭设备进行生产，并且在生产后进行产品去除和清场清洁，对清洁后的设备设施的残留物进行取样检测，残留限度合格后才能进行下一个高毒高活产品的生产，如产品切换方式经过清洁验证，可周期性取样检测等 u《医药工业洁净厂房设计标准》（GB 50457-2019） 5.1.9条：某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品生产区应使用专用生产设施。特殊情况下,当采取特别防护措施并经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施。 条文解释： 这里所指的专用生产设施，是指独立的生产区，相应的人员净化用室、物料净化用室，以及生产区的空气调节系统。 u中国制药工业EHS指南（2020版） 常用的工程控制措施一般为： ØOEB4级的产品线：应优先采用全程密闭化设备设施，设计密闭化工艺生产路径。 ØOEB5级的产品线：应采用全程密闭化设备设施。 Ø涉及职业接触应选用隔离器、手套箱密闭操作、α-β阀、袋进袋出等控制措施。生产设备应选用自身高密闭性的，如三合一干燥器。 高活性药物生产的相关法规要求5 u制药行业高活药物风险管控技术规范（2025-03-01实施） 第一部分背景知识 •高活性物料的概念•现行法规对高活性药物生产的相关要求•高活性药物车间的污染控制设计原则•高活性车间（设备，设施）防护 第二部分高活性车间污染控制设计的案例 •生产过程中的设备防护（密闭设备）•生产过程中的空间防护（工艺模块化，压差控制措施）•生产过程中的人员防护（人员雾淋，隔离清洗，PPE） u高活性药物生产过种中的设备防护 Ø一，高活净化空调系统设计： 全新风、压差控制、排风BIBO设计。 Ø二，采用隔离器和密闭设备生产： 生产过程中，尽可能采用密闭和隔离的方式生产防止交叉污染。 Ø三，新技术的运用： 采用PAT检测、智能生产设备、电子批记录等新技术，降低操作人员人为差错、降低废弃物和纸质记录传出高活车间引发的风险。 u污染控制的空间布局设计 Ø一，污染源头控制的车间布局理念： Ø1）将普通污染物控制在净化间外或者低级别区域，减少污染总量的进入。2）采用压差控制将高活API操作区限定在净化车间特定区域内，降低高活物质扩散风险。 Ø二，模块化+单向流工艺布局理念； Ø减少交叉污染风险，并降低清洁难度。 Ø三，透明工厂设计理念； Ø运用观察窗和视频通信技术，进一步减少QA、检查人员等非生产必须人员进入高活生产区，减少与“人”相关的风险。 高活性药物车间的污染控制设计原则（三） u污染控制的生产管理设计 Ø一，采用阶段性生产，在生产品种转换时，应对更换生产品种的顺序进行规定和记录，做好不同品种的清洁工艺开发，对灭活工艺进行开发设计以减少清洁难度，从而降低污染风险； Ø二，一次性物品的使用：如一次性物料袋、专用取样器和模具等，从而减少不同品种间交叉污染的发生。 目录 第一部分背景知识 •高活药物的相关概念•现行法规对高活性药物生产的相关要求•高活性药物车间的污染控制设计原则•高活性车间（设备，设施）防护 第二部分高活性车间污染控制设计案例 •生产过程中的设备防护（密闭设备）•生产过程中的空间防护（工艺模块化，压差递度控制）•生产过程中的组织防护（阶段性生产，人员雾淋，隔离清洗，PPE） 隔离，密闭是污染控制的最重要措施 密闭就是将一个产品与其它的产品、生产操作员以及周围环境进行完全隔离 基于Extract Technology公司制订并由英国化学工程师协会颁布的指引条例。 如何确定设备的密闭策略—示例？ 密闭策略选择举例： OEL为0.1ug/m3在压片工序 OEB(OEL)值不是选择工艺屏障等级的唯一标准。 高活药物生产中的（保护范围） 例如： 称量隔离器→遏制制粒机→混合机→遏制压片机→包衣→遏制泡罩（如果无包衣的片剂）→等… Ø避免使用PPE来取代设备密闭。（个人防护装备）是保护人员的最后一招） 第一部分背景知识 •高活性物料的概念•现行法规对高活性药物生产的相关要求•高活性药物车间的污染控制设计原则•高活性车间（设备，设施）防护 第二部分高活性车间污染控制设计的案例 •生产过程中的设备防护（密闭设备）•生产过程中的空间防护（工艺模块化，压差控制措施）•生产过程中的人员防护（人员雾淋，隔离清洗，PPE） 全新风空调系统 BIBO的排风空调系统 案例:生产过程中的净化空调系统—侧墙式BIBO排风 侧墙安装型BIBO高效排风单元 案例：高活生产中隔离器的使用 取样用负压隔离器：（标准隔离器，和软隔离器 案例：高活药物生产中密闭设备的使用—制粒 •密闭干法制粒机通过排风系统，建立微负压安全环境；•在保护产品的同时，保障人员和环境免受高活性物料的损害；•专用除尘器+BIBO过滤装置，工艺排风集中处理。 案例：高活药物生产中密闭设备的使用—压片 密闭压片机通过排风系统建立微负压安全环境在保护产品的同时保障操作人员和维修人员和环境免受高活性物料损害。（WIP+专用除尘器+BIBO过滤装置，工艺排风集中处理） 案例：高活药物生产中密闭设备的使用—包衣 密闭包衣机通过进排风系统建立微负压安全环境在保护产品的同时保障操作人员，维修人员和环境免受高活性物料损害。（WIP+专用除尘器+BIBO过滤装置，工艺排风集中处理） 高活药物生产中先进技术的使用—在线监测（PAT） •提高安全性，防止高活性产品取样过程中物料与人员接触； •减少环境污染，检测过程中减少废物废料产生。 第一部分背景知识 •高活性物料的概念•现行法规对高活性药物生产的相关要求•高活性药物车间的污染控制设计原则•高活性车间（设备，设施）防护 第二部分高活性车间污染控制设计的案例 •生产过程中的设备防护（密闭设备）•生产过程中的空间防护（工艺模块化，压差控制措施）•生产过程中的人员防护（人员雾淋，隔离清洗，PPE） 案例：高活药物生产空间防护—污染源头控制 制粒工艺模块化设计：预混，热熔制粒，整粒，粉碎，混合均在一个功能间内完成，降低了物料转运和操作的污染风险 案例：高活药物生产空间防护—工艺单向流设计 案例：高活药物生产空间防护—工艺缓冲间设计 工艺缓冲间设计 有活性工艺间：-走廊和工艺（缓冲）间采用不同空调 有活性工艺间 无活性工艺间： 系统设置，保障压差梯度保证工艺间相对负压-人进出工艺间不需要再更衣-人员气锁兼做记录间，减少操作人员受污染的风险 -物流气锁设置除污染功能-人进需套更防护服（PPE），人出需通过雾淋脱PPE后方可离开，减少对环境污染的风险 -通过走廊正压和设备控制粉尘-人员在上风向工作，回（排）风在设备下风向，通过气流组织防止普通污染的扩散 第一部分背景知识 •高活性物料的概念•现行法规对高活性药物生产的相关要求•高活性药物车间的污染控制设计原则•高活性车间（设备，设施）防护 第二部分高活性车间污染控制设计的案例 •生产过程中的设备防护（密闭设备）•生产过程中的空间防护（工艺模块化，压差控制措施）•生产过程中的人员防护（人员雾淋，隔离清洗，PPE） 案例：高活车间的人员防护措施 雾淋室（紧急喷淋）、正压防护服 •进入高活性车间的人员退出时需经雾淋后方可更换普通工作服离开，防止将高活性粉尘带出；•事故发生后通过紧急喷淋脱掉受污染的普通净化服，更换事故用正压防护服再进入受污染区域工作。 案例：WIP技术的运用对操作人员的防护 清洁是（OSD)高活性车间中的高风险操作： WIP（在位清洗）可清洗大部分的物料残留，同时水雾可将密闭隔离室中的粉尘吸附在零部件表面，防止粉尘扩散。 例-----湿法制粒机WIP： ①旋转喷淋球清洗锅盖②喷淋球润湿呼吸过滤器③喷淋球清洗出料口④喷淋球清洗湿整粒机⑤喷淋球清洗空气补充管路进口⑥在位清洗轴密封⑦加料口主动阀清洗 在位清洗润湿可显著降低设备清洁时环境污染风险和操作人员的污染风险。 案例：生产过程中的人员防护—隔离清洗台 •高活生产设备的模具清洗 •含高活粉尘的器具模具，在超声波可加热水池中完成初洗后，再转入精洗池，完成清洗。操作过程在隔离和微负压下完成，保护操作人员的健康，初洗的带高活废水通过化学排口经灭活后排放，从而保障环境安全 一次性用品的使用可显著降低产品交叉污染风险及操作人员，环境污染风险同时可节约清洁和验证费用并增加操作的便利性提高效率 案例：高活车间维修人员的防护—BIBO过滤器更换操作 案例:生产过程中的检验人员防护—实验室操作防护 无风管自净型排风柜 防毒呼吸罩、护目镜 KN95过滤式呼吸器 排风柜上端带有吸附装置，内置吸附剂，检验人员在称取高活性、高挥发性样品时，需在无风管自净型排风柜中进行，避免称量时样品活性成分、会发成分对人体及环境带来危害。 KN95口罩是符合中国国家标准GB2626-2019的颗粒物防护口罩，采用五层防护结构，兼顾过滤性与透气性。 配合护目镜使用，既可以有