基于剂型改良的复杂注射剂分析-脂质体篇

目录 02.中国微球市场分析04.微球制剂行业公司 01.微球制剂概述 05.微球制剂未来发展趋势 微球制剂的定义及分类 ⚫微粒制剂，也称微粒给药系统（microparticledrugdeliverysystem，MDDS），系指药物或与适宜载体（一般为生物可降解材料），经过一定的分散包埋技术制得具有一定粒径（微米级或纳米级）的微粒组成的固态、液态或气态药物制剂，具有掩盖药物的不良气味与口味、液态药物固态化、减少复方药物的配伍变化，提高难溶性药物的溶解度，或提高药物的生物利用度，或改善药物的稳定性，或降低药物不良反应，或延缓药物释放、提高药物靶向性等作用的一大类新型药物制剂。 ⚫微球（Microsphere）指药物溶解或分散在载体辅料中形成的微小球状实体。通常粒径在1～250μm之间的称微球，而粒径在0.1～1μm之间的称亚微球，粒径在10～100nm之间的称纳米球。 微球的释药机制 ⚫微球被注射进人体后（粒径较大，一般为皮下注射或者肌肉注射），在生理环境下，外壳的聚合物会被缓慢溶蚀，降解成乳酸、乙醇酸进而降解成二氧化碳和水，包载的药物则以一定的速率在体内稳定释放，其释放的速度是根据药物设计人员对药物临床需求的针对性设计。 微球的具备较多剂型优势，可应用于多个疾病领域 微球制剂的优势 ⚫微球主要用于需要长时间频繁给药的适应症，如肿瘤，精神疾病、镇痛、糖尿病、生殖系统等。 •微球在给药部位缓慢释放，维持有效的血药浓度，降低血药浓度波动，减少毒副作用 •可降解的高分子聚合物，在体内缓慢降解成水和二氧化碳，安全性高 •微球与某些细胞组织有特殊的亲和性，能被组织器官的网状内皮系统所内吞，实现靶向性 •药物可缓释几个月到半年，通过降低用药频率大大提高病人的用药依从性 •微球的给药途径为注射，绕过首过效应，提高生物利用度，降低给药剂量 微球载体材料的分类 ⚫按制备微球所采用的材料不同，可以分为合成高分子材料、天然高分子材料和无机材料3大类。 合成高分子材料 无机材料 天然高分子材料 •无机材料是由硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、磷酸盐、锗酸盐等原料或氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物、卤化物等原料经一定的工艺制备而成的材料。 •聚乳酸(polylacticacid, PLA)是以速生资源玉米为主要原料，经发酵制得乳酸，再经乳酸缩合得到的直链脂肪族聚酯，是第一批通过美国食品药品监督管理局(FDA)认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典的可生物降解材料。 •天然高分子材料是指没有经过人工合成的，天然存在于动物、植物和微生物体内的大分子有机化合物。 •常用天然高分子材料根据其化学结构的不同可以分为５类：(1)多糖，如淀粉、纤维素、甲壳素、海藻酸、透明质酸和果胶; (2)聚酰胺，如酪蛋白、明胶、骨胶原和大豆蛋白等；(3)类聚异戊二烯，如天然橡胶；(4)聚酯，如聚羟基脂肪酸酯(PHA)和聚苹果酸酯(PMLA); (5)聚酚，如木质素。 传统无机材料是指以SiO2及其硅酸盐化合物为主要成分制成的硅酸盐材料，主要有陶瓷、玻璃等。 •聚乳酸-羟基乙酸共聚物［(poly(lactic-co-gly-colic acid) ,PLGA］是由一定比例的乳酸和羟基乙酸聚合而成的高分子材料，也已被美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)收录为药用辅料 •新型无机材料是用氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物以及各种无机非金属化合物经特殊的先进工艺制成的材料。主要包括新型陶瓷、特种玻璃、多孔材料等。 微球制剂的目前面临的技术挑战 ⚫微球技术在近年来得到了广泛关注和研究，其在材料科学、生物医学、能源等领域都具有广泛的应用前景。然而，尽管微球具有诸多优势，但在实际应用过程中，也面临着一些局限性。 制备和表征的困难 生物相容性和安全性问题 药物释放和生物利用度的变化性 微球需要复杂且精密的制备方法，如乳化、溶剂挥发、喷雾干燥或凝胶化。这些方法涉及多个步骤和参数，需要仔细控制和优化，以获得具有期望特性的微球，如大小、形态、药物载量和释放曲线。此外，微球需要先进、灵敏的表征技术，如显微镜、光谱、色谱或量热法，来评估其物理、化学和生物性质。 微球可能引起生物相容性和安全性问题，如炎症、感染、免疫反应或异物反应等，这或许是由于残留的溶剂、添加剂或降解产物的存在，或由于微球与生物组织或细胞的相互作用。这可能损害药物递送系统的性能和效果，需要严格的生物相容性和毒性评估。 微球可能因为聚合物、药物和微球的异质，以及生理条件的影响，如pH、温度、酶等而表现出药物释放和生物利用度的变化性。这可能会影响药物递送系统的可重复性和可预测性，这需要广泛的体外和体内的测试和验证。 目录 02.中国微球市场分析 01.微球制剂概述 03.改良注射微球分析 04.微球制剂行业公司 05.微球制剂未来发展趋势 目前，国内有19款微球产品上市，其中有4款造影剂，主要用于肿瘤、糖尿病和精神分裂 我国微球制剂市场规模增速远超全球 ⚫2017-2019年，全球微球制剂市场规模从72亿美元上升至78亿美元，2017-2019年CAGR为4.3%。 ⚫2015-2023年，中国微球制剂销售额从25亿元增长到79亿元，2015-2019年CAGR为13.4%，2019-2023年CAGR为17.1%；由此可见，中国微球制剂市场规模的增长速度远高于全球市场。 ⚫随着国内企业加紧微球制剂的研发布局，未来中国微球制剂市场的规模有望继续保持高速增长。 我国微球药物中，亮丙瑞林的销售额占比最高，曲普瑞林次之 ⚫2023年，亮丙瑞林国内总销售额为53.92亿元，占总销售额的68.5%，曲普瑞林次之，总销售额为18.36亿元，占比23.3%。 ⚫2015-2023年，国产微球制剂销售额占比呈逐步提高的趋势，从2015年的34.6%增长至2023年的49.7%；自2018年起，国产销售额占比一直稳定在45%以上。 亮丙瑞林微球国内销售额持续增长，2023年达到53亿元 ⚫亮丙瑞林主要用于治疗前列腺癌、乳腺癌和中枢性性早熟，亮丙瑞林制剂2019-2023年国内销售额保持持续增长趋势，从2019年的27.44亿元增长到2023年的53.92亿元，CAGR为18.4%。 ⚫近五年，丽珠制药的注射用醋酸亮丙瑞林微球的销售额占比最高，销售额占比基本维持在40%左右。 曲普瑞林微球国内销售额持续增长，2023年达到18亿元。 ⚫2019-2023年，曲普瑞林制剂的国内销售额持续增长，从2019年的11.49亿元增长到2023年的18.36亿元，CAGR为12.4%。 ⚫不同曲普瑞林制剂中，法国益普生的注射用醋酸曲普瑞林的销售额占比最高，2023年销售额占比为56.2%，然而，近5年其销售额占比呈现缓慢下滑趋势。 ⚫唯一一款国产曲普瑞林制剂为丽珠制药的注射用醋酸曲普瑞林微球，于2023年5月获批上市，随着国产制剂成功推入市场，后续曲普瑞林市场规模有望进一步增长，并加速该品种的国产替代进程。 奥曲肽微球国内销售额趋于稳定，国产利培酮微球销售额快速增长 ⚫2020年，奥曲肽微球的销售额快速增长，从2019年的2.42亿元增长到4.56亿元，2020年后，奥曲肽微球在国内销售额趋于稳定，保持在4亿元以上；目前，国内奥曲肽微球市场上的在售产品有诺华的善龙和齐鲁制药的佑远，诺华市场占比在99%以上。 ⚫目前，国内市场上销售利培酮微球的企业有杨森和绿叶制药，自绿叶制药的瑞欣妥推入市场后，销售额一路走高，2023年销售额达到4718万元，目前市场占比已超过99%。 目录 01.微球制剂概述 03.改良注射微球分析 04.微球制剂行业公司 05.微球制剂未来发展趋势 微球制剂改良新新药的优势和考量 微球制剂制备改良型新药的考量因素 微球制剂制备改良型新药的优势 载药量的限制 释放周期灵活可调 •微球制剂的载药量一般在30%以下，一次注射的微球的质量一般在600mg以内，由于载药量的限制，因此每日剂量需求较高的产品不适合做成微球。 •微球制剂可以实现药物的缓慢释放和持续作用，从而延长药物在体内的作用时间，释放周期灵活可调，从一周至6个月释放都可实现； 适用范围广 药物的半衰期 •无论是小分子药物，还是多肽，蛋白等大分子药物，都可以采用微球技术制备长效缓释制剂；•API可以是水溶性差的药物，也可以是水溶性非常好的药物； •半衰期太短的药物，做成微球长效缓释，可能需要比普通注射液高很多倍的剂量，才能达到普通注射剂的血药浓度，因此半衰期特别短的药物不适合。 仿制相比原研难度大（药学方面） 药物的作用机制 •与原研一致的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）不易获得；•微球制剂的表征难度大；•PK研究难度大：分段AUC在微球制剂中是常态 •如瑞林类的GnRH激动剂，其机理是对垂体功能进行先刺激后抑制，从而达到降低性激素分泌的作用，因此前期突释可以高一些。其他类型的产品，基本上都是要尽量降低前期的突释。 国内已获批4款改良型微球制剂 ⚫目前国内已获批的改良型微球制剂共4款，注册类型均为2.2类。 ⚫2.2类主要是对已知化合物的给药途径、剂型、处方等进行的改良，以改善安全性、有效性或依从性为目标。 国内改良型微球制剂分析——注射用利培酮微球（II） ⚫山东绿叶的注射用利培酮微球（II）于2021年我国全球首次获批上市后，在23年1月宣布在FDA成功获批上市，成为我国首个成功出海的中枢神经系统的自研新药。 ⚫绿叶的利培酮微球改善了原研（恒德）的延缓释放效应，无需口服用药补充，具有一定的临床优势。 ⚫通过单次和多次PK研究，证明了与被改良药物的暴露量相当，通过量效关系分析和群体药代动力学模拟分析，最终豁免了确证性临床试验。 国内改良型微球制剂分析——注射用罗替高汀微球 ⚫注射用罗替高汀微球（金悠平）作为纳入优先审评审批程序的品种，已获得国家药品监督管理局的上市批准，用于帕金森病的治疗。 罗替高汀贴片治疗帕金森病的不足 ✓每日需固定时间使用一次，贴片在皮肤上保持24小时后需更换至身体其他部位，患者易遗忘更换贴片，或贴片发生意外脱落；✓可能发生皮肤过敏反应；✓由于药物浓度波动，易产生症状波动以及不良反应； ⚫金悠平基于绿叶制药全球领先的微球技术平台开发，是全球首个治疗帕金森病的长效缓释微球制剂。 ⚫金悠平的上市批准基于多项I期临床试验和一项III期临床试验，试验结果表明，该产品治疗帕金森病安全有效，可全面持续改善帕金森病患者的运动症状，继而提高患者生活质量。 注射用罗替高汀微球治疗帕金森病的优势 ✓7天内可维持稳定的罗替高汀释放，保持稳定的血药浓度和连续多日的持续疗效，克服了短效多巴胺能药物产生的非生理性的脉冲式刺激，实现持续性多巴胺能刺激（CDS）；✓相较于短效多巴胺能药物，不良反应更少；✓每周给药一次，可提高患者的依从性，更利于帕金森病患者的长期管理；✓可以对中晚期患者运动并发症起到推迟和治疗的作用。 目录 02.中国微球市场分析 01.微球制剂概述 03.改良注射微球分析 04.微球制剂行业公司 05.微球制剂未来发展趋势 微球制剂行业公司——绿叶制药 绿叶制药已上市产品 ⚫绿叶制药成立于1994年，并于2014年在港交所主板上市，是一家致力于创新药物的研发、生产和销售的国际化制药集团，2023年，报告期内营业收入同比增长2.7%达到61.43亿元。 ⚫公司的研究与开发活动由化学药物的四个平台组成，即长效及缓释技术、脂质体及靶向给药、透皮释药系统以及新型化合物。⚫公司目前已上市30多个产品，覆盖抗肿瘤、中枢神经系统、心血管、消化及代谢等疾病领域，并已于CDE登记PLGA信息。 •注射用甘氨双唑纳•注射用氨磷汀•注射用香菇多糖•亚坤酸氯化钠注射液 •羟考酮纳洛酮缓释片•注射用戈舍瑞林微球•注射用紫杉醇脂质体•贝伐珠单抗注