基于剂型改良的复杂注射剂分析-脂质体篇

基千剂型改的复柔注斯剂分析 脂质体篇 摩熵咨询团队2023.12 全球生物医药大数据为核心载体的一站式服务平台 改良型新药 1.1与新分子实体相比，改良型新药具备研发经济优越性 新分子实体和生特创新药、仿制药研发投入对比！ 。与新化季实体和创新生物药相比，改良型新药的研发时问约起67%，研发成功率提高的2"%，因此研发成本也天幅降低。 ，在临床要求上，通过政良其站构、配方及工艺、龄满整径及培应证，快其有效性、临床优势、安全性及惠者依以性通常更住，因此具有较大优势。 1.2强调临床价值的要求，是中国化药改良型新药审批的主旋律 依从性优势：指改良后的新药通过制剂技术的改良相比已上市药物更便于惠者使用： 1.3改良型新药市场分析 1.4改良型新药重点分析 2.2类与2.4类新药是改良型新药的重点，剂型方面注射剂、片剂备受关注 从药品关型重：中国已上市茂良型新药以22美，2.4类为主； 、从刻型方面：中国已上市改良型新析药以注射剂，片剂，股崇剂，腰剂为主。 2.2类新药是改良型新药的研发重点 中国临床研发阶段改良型新药类型占比 从药品类型看：中国处于临床研发阶段的改良型新药以2.2类为主； ，从刻型方面看：中国处于临床研发阶段的改良型新药剂型社类较多，但仍以注射剂，片剂为主。 2.2类改良注射剂是企业改良型新药立项/研发的重点 中因已上市2.2类政良型新药剂型占比川 载至2023年9月，NMPA批准25个2.2类政良型新药，主要回绕奥前平，置鲁司特，息替卡书、紫杉醇，利结阴等大品种微剂型改良，从剂型上看，以注射剂，口落膜为主，改良注射剂，特别是创新注射剂型是全业改良型新药立项/研发的重点，由千口落膜仅需完点实验，研发周期较短同样受到企业青映，从治疗领来看，主要集中在神整系统相关疾病，肝痛疾病额，这主要是由于补经疾病，肿痛患者对于用药的依从性和安全性要求更高，更易接受改良型新药。 [1]数:编止42023年9月,月的将存6种注的典单的/6多个过对 2.2类改良注射剂是企业改良型新药立项/研发的重点 中因临束研发阶段2.2类改良型新药剂型占比川 从治疗额城看：22类改良型新药主要集中在神经系统相关疾病，肿瘤症病额或：种经系统药物占比量大，适应症主要为填痛、填辞、帕金森等症病。这主要是由于神经疾病，肿瘤患者对于用药的依从性和安全性要求更高，更易接受改良型新药， 从刻型方面滑：以注射剂、镜择片、口落胶为主， [1]数辆载止率2D23年9月，月的均有%神注日费单的法多个计算 2.复杂注射剂 2.1复杂（特殊）注射制剂的定义及分类 注射为临床常用的给药方式之一，相关药物递送平台（特殊注射剂）的开发也是近年来的热点。目前特殊注射剂无言方明确定义，通常认为特殊注射剂包括脂质体，微球、胶束、微品、原位凝胶等，0其活性成分在体内行为受制剂技术的影响较大，并能达到如高靶向性、高载荷、低毒副作用等效果。 部分特殊注射剂分类： 2.2脂质体的定义及分类 、脂质体分类标准众多，包括结构特征、结构参数和尺寸、合成方法、组成成分和就药量等。 ，脂质体结构最初由英国血液学家AlecDBangham于1961年措描述。 *首次作为药物载体是20世纪90年代初期。脂 脂质体概念图 从结构上有，脂质体是由膜状脂质双分子层包围着水体积的同心漂流囊泡。双层脂膜通常由磷脂组成，磷脂含有疏水的尾部和亲水的头部。通过调整加入脂质种类可以调整脂质体的性能。脂质体可装载亲水性药物于内部水环境中，也可将项水性药物嵌入脂质膜之间或吸附在脂质体表面。 根据脂质体粒径的大小和脂质双层膜数量，可以将脂质体分为： 2.3脂质体作为药物递送载体的临床应用 ，脂质体作为基于胆固醇和天然无毒磷脂的球形囊泡，因其生物相容性、适当的尺寸以及其具有可载药的疏水层和亲水层等特性，目前已被认为是高度通用的纳米颗粒，可用于生物医学中多个领域，特别是对于药物递送。 递送抗肿瘤药物是脂质体最被人熟知的运用之一。通过主动靶向策略基于肿瘤组织生理特点）和被动靶向策路（基于脂质体膜表面修饰），脂质体可将药物靶向递送至肿瘤组织中。 2.4脂质体作为药物递送载体的优缺点 脂质体的优势 脂质体的劣势 脂质体的结构仍存在一些限制，阻碍了其广泛的临床应用。最重要的障碍归因于它们的物理和化学稳定性。 其于脂质体特殊的结构，其有许多有独特的优势。 可装载水溶性和脂溶性药物，脂质体作为两亲性和非离子结构颗粒，为递送水溶性和脂溶性药物提供了绝佳的机会。结构柜架可调节，通过调整脂质体所含脂质可控制脂质体的渗透性、刚性、尺寸。膜表面可修饰，通过将抗体等分子修饰在脂质体表面，可提高靶向、长循环等性能。 水溶液中溶解性低部分脂质体体内坏境半衰期短生产成本高脂质体体积较大塔加肥向难度装载药物的渗漏和融合碳脂氧化和水解快速被RES系统识别某些过敏反应 2.5中国对脂质体的监管现状一一非临床药代动力学研究指导原则 ，脂质体药物非临床药代动力学研究的一般原则可参照已发布的相关技术指导原则，如ICHS3A、S3B、M3（R2）等。 *具有纳米药物属性的脂质体药物的非临床药代动力学研究可参照纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则（试行）》。 2023年10月，药品审批中心发布了《脂质体药物非临床药代动力学研究指导原则”，对脂质体药物需要特殊关注的内容提出要求。主要适用于化学药物脂质体产品的非临床药代动力学研究，包括创新药、改良型新药和仿制药。单抗、多肽或小分子等配体修饰形成的主动靶向脂质体药物以及环境响应类脂质体药物情况复杂，指导原则中不包括此类脂质体药物的非临床药代动力学研究只体要求，但整体思路和部分共性的非临床药代动力学研究可借鉴该指导原则：并根据品种具体特点进行相应的非临床药代动力学研究。 ：《脂质体药物非临床药代动力学研究指导原则》 在开展脂质体药物的非临床药代动力学研究时，应注意比较其与对应的普通药物制剂在药代动力学特征上的异同。一般而言，脂质体药物的药代动力学特征可能取决于： （1）包封活性成分的脂质体药物自身的清除(2）包封的活性成分自脂质体中的释放速率(3）未包封活性成分的清除和代谢(4）脂质体药物的分布（器官和/或组织分布的变化以及分布的活性成分的量)(5）脂质体或活性成分与血浆或血清蛋白、血细胞或血管内皮的相互作用等 2.5中国对脂质体的监管现状一一质量控制研究技术指导原则 脂质体药物质量控制研究中涉及的一般性要求可参照已发布的相关技术指导原则。 *具有纳米药物属性的脂质体药物的质量控制研究可参照纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》。 2023年10月，药品审批中心发布了《脂质体药物质量控制研究技术指导原则。指导原则主要适用于化学药物脂质体产品的质量研究和质量控制，包括创新药、改良型新药和仿制药。另外，部分脂质体仿制药可参考个药指南（如适用）。该指导原则暂不包括单抗、多肽或小分子等配体修饰形成的主动靶向脂质体药物以及环境响应类脂质体药物，但整体思路和部分共性的质量研究可借监该指导原则 （脂质体药物质量控制研究技术指导原则》 整体思路 脂质体药物质量控制的整体思路是基于药物评价的风险评估策略和从研发、生产到使用的全过程质量控制策略。 基于风险评估的质量控制研究应关注脂质体药物的质量特性对药物的安全性和有效性的影响，重点包括以下几方面： 1）脂质体药物的类型、剂型、给药途径、临床应用方式和治疗目的等；2）脂质体药物的组成、结构形态和完整性；3）脂质体药物的粒径及其分布、表面电荷、包封率和相变温度；4）脂质体药物的释药行为；5）脂质体药物特殊的表面性质；6）脂质体药物的稳定性：了）脂质体药物表征方法的准确性和适用性 2.5美国对脂质体的监管现状一一FDA行业指导 美国食品药品监臀管理局发布的&LiposomeDrugProducts:Chemistry,Manufacturing，andControls;HumanPharmacokineticsandBioavailability;andLabelingDocumentation》中讨论了中请人应在药物评价与研究中心(CDER)审查的脂质体药物产品的新药中请(NDA)或简略新药申请(ANDA)中提交哪些类型的信息。该指南没有针对根据生物制品许可申请(BLA)上市的脂质体药物产品提出具体建议，但本指南中描述的许多科学原则可能也适用于这些产品。讨论涉及脂质体药物产品的以下主题： 1.化学、制造和控制（CMC) TARLE OF CONTENTS 1.描述和组成2.物理化学性质3.关键质量属性4．制造过程和过程控制的描述5.脂质成分的控制6.药品规格7.稳定性8.制造批准后的变更 INTRODUCTIONIL.RACKGROUNDDISCUSSION2. P7. Critioaf Omlity AaribukGanindREFERENCES 1.临床药理学研究2.生物药剂学 3.标签 3.1中国上市脂质体注射剂药物批文情况 。根据序摘医药数据库，目前我国在使用状态的脂质体注射剂批文共有15条，对应6个活性成分，其中盐多桑比星脂质体获批批文最多，共有八条，分别来自于浙江海正药业、上海复旦张江生物医药、浙江智达药业、常州金运药业、石药集团欧意药业等5家制药企业。 3.2中国上市脂质体注射剂药物市场情况 ，根据序摘医药数据库，截至2022年，有相关销售信息的活性物质共有4个，分别为盐酸多柔比星、盐酸米托总醒、两性需素B及紫杉醇。2015-2020年间，我国脂质体市场保持快速增长，年复合增长率为18%；2020年后销告额逐年降低。目前市场主要由盐酸多桑比星及紫杉醇占据，为抗肿瘤药。石药集团近年在我国脂质体市场中份额来增长迅速，至2022年，其约占一半我国脂质体市场份额。 3.3海外上市脂质体注射剂药物情况 目前在美国、欧盟、日本获批上市的脂质体药物注射剂有8种活性成分（组合）。 、治疗方向除国内常见的抗肿瘤、抗真菌外，还有麻醉、免疫促进、眼科用药等方向。 3.4经典改良型脂质体注射剂分析一多柔比星 睡摩熵·咨询 改良成脂需体的必要性口多柔比星组胞周期非特异性药物→直接作用于DNA，即制DNA合成，干扰RNA转，以此抑中瘤组胞→但该方式不能选择性区分种密和正常细胎，且通过半眠代谢物损害心肌细胞→带来产重剂量依获性以及心胜素性口PEG化脂质体能多免适单流巨游组收系统（MPS）鉴别和清除>增加药物在血液循环系统中的保留时间，利用肿瘤的EPR效应，以自身长循环特性增加药物在种音部位的高积，使中瘤组织内药特浓压超出正常组织药物浓座20倍，部分基至达到60倍一实现被动靶向中痛的目的口量需增强抗印瘤活忙性的间时也大大降低了对正常组织的毒性，包括心旺毒性、脱发及骨整抑], 已上市质体：DOXIL/Caelyx（长话环）、Myocet【非PEG化】，Lipo-dox 口DoxilvSMyocet：与Doxi相比，Myocet进入体内后的通环对问较镜、释放速度较快。但Myocet的包装中分为三个小柜，临床使用前，将空白照质体漫最液注射到联龄的提冲该中，脂质体外水相的pH值请节了~8，再与DOX的生理盐水落液混合，保用较麻。口Lipo-dox是Doxil的仿制药，活性成分、剂型、给药途径均一致，辅科添加了少数元水乙醇，并以DSPC取代了原研中的HSPC。口国内上市情况：2003年，弱生据下西安杨森将盐龄多柔比量脂质体注射浪（商品名为楷策/Caelyx)引入中国市场，2015年注册证号别期后末进行再注册：在此期间]，中国市场上相继出现三家仿制药，分别为上海复旦张江的“里葆多”(2008)、石药欧意的“多美(2011)以及需州金运的“立率*(2012) DOXORUBICINHYDROCHLORIDE DOXILiCaelyx(LIPOSOMAL) Myocet 2000-07-13-Teva-欧m户药一与环物按照产严格的程序叔弱 19