NASH治疗领域市场和研发格局分析报告

分析报告 1NAFLD/NASH概览及背景介绍 2345NAFLD/NASH治疗领域全球及中国药物市场格局NAFLD/NASH治疗领域新药全球及中国药物研发格局NAFLD/NASH发病机制及主要治疗方法NAFLD/NASH在研重点产品及临床试验追踪6小结 NAFLD是一种严重的慢性肝脏疾病，NASH是NAFLD的严重类型 •非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），严重者可能发展为NASH相关肝硬化和肝癌（HCC）。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的一种严重类型。 •2020年一个国际专家小组达成共识，用代谢性相关脂肪肝病（MAFLD）来替代NAFLD，改用肯定性的诊断标准。对于存在脂肪肝证据的患者，只要合并超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍等任一条件即可诊断为MAFLD。 全球NAFLD亚洲患病率最高，中国患病率为29.8% •全球NAFLD的患病率预计在25%-30%左右，各个地区因诊断，种族和地理区域而异。中东地区患病率最高（32%）。NAFLD在亚洲的患病率（27%）已经超过了北美（24%）和欧洲（24%）。 •亚洲地区NAFLD的患病率为30%，其中东南亚的NAFLD患病率最高（42%）。亚洲地区患病率最高的国家是印度尼西亚（51%）;日本NAFLD患病率最低（22%）。中国的患病率为29.8%，处于亚洲患病率的的中间水平。 NASH患病率因诊断手段和地区而不同，预期2030年中国患病人群有大幅增长 •由于诊断手段的原因，NASH在普通人群中的患病率很难确定。不同诊断手段对NASH的患病率影响很大。NASH诊断的金标准为肝组织活检。一项研究显示，经过活检诊断，NASH在NAFLD人群中的总患病率为59.1%。 •相关建模预测到2030年中国NASH病例将增长48%，达到4830万人；美国NASH患病人数也将有较大幅度的增长，将从2016年的1730万人增至2700万人；或许是人口基数较少的缘故，预测日本和英国NASH患病人数增长幅度不大。 NASH人群中F2-F4期患者比例不断攀升，纤维化患者成倍增长 •自先前的前瞻性患病率研究发表以来，临床显著纤维化(2期或更高阶段纤维化)的患病率增加了>2倍。预计到2030年，晚期肝纤维化(定义为桥接纤维化(F3)或代偿性肝硬化(F4))患者将不成比例地增加。预计到2030年与NASH肝硬化相关的肝失代偿、HCC和死亡的发生率预计也将增加2-3倍。 NAFLD的进展为肝炎、肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌 •肝纤维化程度按弹性数值分为F0、F1、F2、F3和F4五个等级，病变程度分别为F0：无纤维化；F1：汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形；F2：汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成；F3：多数纤维间隔形成，但无硬化结节；F4：肝硬化。一般F1-F4肝纤维化被认为是NASH。 •F0-F4阶段，理论上是可以逆转的，一旦疾病进行至失常性肝硬化，将不可逆转，严重至肝癌甚至死亡。 NASH组织病理学特征 ✓图A和B显示肝活检标本中NASH的特征性组织学特征:肝细胞气球样变性(A,长箭头)、炎症浸润(A,箭头)和纤维化(B)。 NAFLD和NASH患者多合并有二型糖尿病和肥胖等代谢类疾病 •NAFLD/NASH和肥胖、2型糖尿病、高血脂，高甘油三酯、和高血压以及Mets类疾病密切相关。尤其是在NASH人群中,有高达81.8%的人群肥胖，NASH糖尿病患者的比例是NAFLD的大约一倍。 •全球约55.5%的T2DM人群合并患有NAFLD，其中欧洲最高，达68.0%。 1NAFLD/NASH概览及背景介绍 NAFLD/NASH发病机制及主要治疗方法 NAFLD/NASH治疗领域全球及中国药物市场格局 NAFLD/NASH治疗领域新药全球及中国药物研发格局 NAFLD/NASH在研重点产品及临床试验追踪 多重打击学说为NAFLD的发病机制提供了更准确的解释 •多重打击学说认为多重伤害共同作用于基因易感的个体从而诱导NAFLD的发生： •饮食、环境和肥胖因素，导致血清脂肪酸(FFAs)和胆固醇(CH)水平升高、胰岛素抵抗的发展、脂肪细胞的增殖和功能障碍以及肠道微生物群活性的变化。胰岛素抵抗作用于脂肪组织，加重脂肪细胞功能障碍，诱导脂肪分解，释放脂肪因子和促炎因子如TNF-α、IL-6，维持胰岛素抵抗状态。在肝脏中，胰岛素抵抗会放大新生脂肪生成（DNL）。上述过程会导致肝脏游离脂肪酸的增加，肝脏游离脂肪酸的增加会导致两个不同的结果：甘油三酯（TG）的合成积累和线粒体功能障碍、氧化应激、活性氧产生、内质网应激和未折叠蛋白反应（UPR）的激活，最终导致炎症的发生。除此之外，小肠通透性因一些能够促进炎症发生和促炎因子释放的因子而提高。遗传和表观遗传修饰影响肝细胞脂肪含量、酶促过程和肝脏炎症环境，从而影响炎症和纤维化(NASH)进展或疾病稳定阶段的持续。 ✓胰岛素抵抗✓脂肪组织分泌的激素✓营养因素 ✓肠道微生物群✓遗传和表观遗传因素 治疗方式：首先通过改变不良生活方式减重，如效果不佳，考虑药物治疗和手术治疗 •鉴于NAFLD是肥胖和MetS累及肝脏的表现，大多数患者肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段，NAFLD和NASH的治疗目标有所不同： •NAFLD治疗目标：✓首要目标：减肥和改善胰岛素抵抗，预防和改善并发症✓次要目标：减少肝脏脂肪沉积，避免NASH和肝功衰竭 •NASH治疗目标：✓脂肪肝炎和纤维化程度都能显著改善 欧美日中对现有相关治疗药物（非直接治疗药物）的推荐程度不一 •在美国获批Resmetirom之前，美国、欧盟、日本和中国并没有批准药物可直接治疗或缓解NAFLD/NASH，各个国家对一些正在使用的药物做了不同程度的推荐。 1NAFLD/NASH概览及背景介绍 NAFLD/NASH发病机制及主要治疗方法 NAFLD/NASH治疗领域全球及中国药物市场格局 NAFLD/NASH治疗领域新药全球及中国药物研发格局 NAFLD/NASH在研重点产品及临床试验追踪 PPARα/PPARγ双重激动剂-Saroglitazar2020年在印度获批 •Saroglitazar是2020年3月印度药企Zydus-CadilaGroup在印度获批上市非脂肪型肝炎适应症的一款药物。此药目前在印度已获批了包括非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝炎在内的共计5个适应症（2型糖尿病、高甘油三酯血症、糖尿病血脂异常[2]）。但目前该药物未在美国，欧盟和日本等国家地区获批。 •是一款PPARα/PPARγ的双重激动剂，属于过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）家族的两名成员，该靶点与脂肪代谢、氧化应激作用有关，已经多款用于治疗代谢性疾病的药物上市。 万众瞩目的“first-in-class”NASH治疗药物Resmetirom2024年3月获FDA批准上市 •Resmetirom是Madrigal Pharmaceuticals公司研发的一款口服甲状腺激素受体-β (THR-β)选择性激动剂，商品名：Rezdiffra，2024年3月14日获美国FDA通过加速审评批准上市，用于联合饮食和运动，治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者[1]。该款药物是FDA批准的首款NASH疗法，标志着该领域的一项重要里程碑。 预计全球和中国NAFLD/NASH市场将持续增长，至2030年国内市场将达到355亿人民币 •全球目前没有药物可直接治疗NAFLD/NASH，许多公司已加速布局这一领域。全球NASH市场从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，复合年增长率为3.2%。预计未来会呈现快速增长的趋势，到2025年将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年增长率为41.8%和24.6%[1]。 •NASH药物市场从2016年的5亿人民币增至2020年的7亿人民币，复合年增长率为5.5%。未来随着创新药走向大众化，会呈现明显的增长，到2025年预计将达到32亿人民币，并于2030年达到355亿人民币，期间复合年增长率为37.0%和61.4%[2]。 市场关键驱动因素：在肥胖、糖尿病等疾病因素的作用下,患病人数持续上升 •中国糖尿病患病人数从2016年的1.2亿人上升到2020年的1.3亿，复合年增长率为3.0%,中国糖尿病患病人数将在2025年接近1.5亿，并于2030年超过1.7亿； •全球糖尿病患病人数从2016年的4.4亿人上升到2020年的4.9亿，复合年增长率为2.5%,全球糖尿病患病人数将在2025年接近5.5亿，并于2030年超过6亿; •中国肥胖患病人数从2016年的1.8亿人上升到2020年的2.2亿，复合年增长率为5.0%,中国肥胖患病人数将在2025年接近2.7亿，并于2030年超过3亿； •全球肥胖患病人数从2016年的10.0亿人上升到2020年的12.1亿，复合年增长率为5.0%,全球肥胖患病人数将在2025年接近15.5亿，并于2030年接近20亿; •中国NAFLD患病人数从2016年的1.7亿人上升到2020年的2.0亿，年复合增长率为2.9%；在肥胖、糖尿病等疾病因素的作用下，2021-2030年，中国NAFLD患病率会以更快的速度增长，将于2030年达到2.8亿人。 •全球NAFLD患病人数从2016年的15.5亿人上升到2020年的17.6亿，复合年增长率为3.1%；在肥胖、糖尿病等疾病因素的作用下，2021-2030年，全球NAFLD患病人数将以稳定的速度持续增长，2030年将达到24.3亿人。 市场关键驱动因素：新药不断获批上市，非侵入诊断方式推动药物开发 NASH治疗领域：预计未来10-15年将有10余种药物获批上市 •预计未来10-15年内，将有10余种NASH药物获批。•进展最快的THR-β激动剂Resmetirom2024年3月14日获FDA加速批准上市。•FGF21类似物Efruxifermin改善NASH患者肝脏纤维化水平为对照组2倍，并且显著改善NAS评分，具有同类最优（Best-in-class）潜力，FDA已授予其突破性疗法资格认定（临床Ⅱ期）。目前Efruxifermin已进入III期临床。•正大天晴引进的PPAR激动剂拉尼兰诺为首个同时能改善纤维化和炎症的口服NASH新药，美国FDA已授予该药用于NASH的突破性疗法认定和快速通道资格（临床Ⅲ期）。 NASH非侵入诊断方式推动药物开发 联合疗法或为NASH治疗带来新希望 •长期以来，在NASH临床试验中，需要通过肝活检来筛选受试者和作为疗效终点。但由于其高侵入性，存在着患者依从性较低的问题。•由于肝活检的局限性，目前已经开发出一些非侵入性诊断方式，以影像学为主。如FibroScan评估肝脏脂肪变性和纤维化，MRI-PDFF对肝脏脂肪进行定量，ARFI利用超声波监测肝脏纤维化程度。其中，MRI-PDFF或可用于2a期研究的主要终点。 •由于NASH是一种机制复杂、多风险因素的慢性进行性疾病，业内认为单药治疗并不是唯一的途径，理论上讲，如果几个机理互补的药物联合使用，就更有可能提高有效率和患者依从性，同时还可能降低副作用。因此，联合疗法成为关注NASH的企业在不断探索的路径之一。•目前最具前景的疗法是将FXR激动剂与GLP-1R激 动剂、THR-β激动剂联用。 备注：传统治疗药物包括维生素E、吡格列酮及其它Ⅱ型糖尿病治疗药物 1NAFLD/NASH概览及背景介绍 NAFLD/NASH发病机制及主要治疗方法 NAFLD/NASH治疗领域全球及中国药物市场格局 NAFLD/NASH治疗领域新药全球及中国药物研发格局 NAFLD/NASH在研重点产品及临床试验追踪 抗NAFL